Utilización optima e interpretación de la relación aldosterona/renina
para detectar el exceso de aldosterona en hipertensión arterial.
Utilización optima e interpretación de la relación aldosterona/renina
para detectar el exceso de aldosterona en hipertensión arterial.
SARDoi,SAbalkhail, y cols. Journal of Human Hypertension(2006)20,482–489.
Introducción:
Ha sido recomendado evaluar un hiperaldosteronismo en los siguientes casos:
a) Pacientes hipertensos con hipokalemia (K <3,5 mmol/l).
b) Hipertensos con hipokalemia marcada por diuréticos (K <3 mmol/l).
c) Hipertensos refractarios a un esquema antihipertensivos con 3 o mas fármacos.
d) Hipertensos con un incidentaloma suprarrenal.
Previamente se consideraba el diagnostico de Hiperaldosteronismo primario (HA1) teniéndose como prerrequisito la presencia de hipokalemia para estudiarla, y de esta manera se la consideraba como una entidad rara (<1% de los pacientes hipertensos).
Pero actualmente se estudia esta entidad tanto en pacientes hipokalémicos como normokalémicos, por lo cual se ha reportado una prevalencia mucho mayor (hasta el 12% de los hipertensos siendo la mayoría normokalémicos).
Por lo cual el hiperaldosteronismo primario puede ser la forma de hipertensión más frecuentemente identificable, más específicamente tratable y potencialmente curable.
Existe la creencia que la mayoría de los pacientes con HA1 normokalémico tiene una hiperplasia más que un adenoma y son raramente curables. Sin embargo la evaluación retrospectiva del diagnostico de HA1 de los centros clínicos de 5 continentes
sugiere que la aplicación de una estrategia de screening amplio a un gran numero de hipertensos llevara a un incremento de 5 a 15 veces en la identificación de pacientes afectados por hiperaldosteronismo primario.
Solo una pequeña proporción de pacientes (entre el 9 y 37%) son hipokalémicos y la tasa anual de detección de adenomas productores de aldosterona aumento en todos los centros hasta 6 veces luego de de la aplicación del screening amplio.
Por lo cual parece que el screening amplio en todos los hipertensos aumenta marcadamente la tasa de detección de HA1.
El grupo de Brisbane, al estudiar a todos los hipertensos (no solo a los hipokalémicos o resistentes) aumentó 10 veces la tasa de diagnóstico de HA1 y 4 veces en el de los adenomas. Lo cual reduce el número de fármacos y los costos del tratamiento.
El tratamiento basado en el perfil de renina redujo en número de fármacos consumidos de 2,1 a 1,5 por paciente en comparación con la prescripción al azar con una reducción de costos (-20%) y de efectos adversos (Am J Hypertens1998;11: 894–896).
Debido a la baja sensibilidad y especificidad de la medición de aldosterona y renina (hasta el 60% de los pacientes con HA1 pueden tener concentraciones de aldosterona plasmática normales, J Clin Endocrinol Metab1991;73:952–957.) es por ello que la medición de éstos tiene un valor limitado. Hiramatsu y col. fue el primero que propuso la relación aldosterona/actividad renina plasmática(ALD/ARP) para la evaluación del HA1 en 1981. Esta relación tiene menos fluctuaciones que los componentes individuales.
Una revisión de la literatura hasta el octubre de 2001 que incluyo 16 estudios y 3136 participantes demostró que los valores de corte de la relación variaron ampliamente entre 200 a 2774 pmol/l por ug/l/hora.
El valor predictivo depende de donde pongamos el valor de corte. Si lo ponemos más alto tendremos mas especificidad (diagnostico de HA1, más probable), pero menos sensibilidad.
Para calcular esta relación ALD/ARP se extrajo sangre preferentemente luego de 2 horas de deambulación y a las 8 horas que es cuando la aldosterona esta en su concentración mas elevada.
En voluntarios sanos el rango de la relación es entre 2 a 17 ng/dl por ug/l/h o ng/ml/h con un promedio de 5,5 . Cuando la aldosterona se expresa en pmol/l (50-470, promedio 150).
Otros autores reportan valores mayores en voluntarios sanos que generalmente no excedían 21-34 (equivalente a 580 a 940 cuando la aldosterona plasmática se expresa en pmol/l) (NethJMed2003;61:37–43.).
En hipertensos esenciales los valores de la relación ALD/ARP son menores que estos y permanecen en este rango durante el tratamiento antihipertensivo.
(Arch Intern Med 1981;141:1589–1593 y J Clin Endocrinol Metab2005;90:72–78).
En este ultimo estudio se concluyó que si la relación es menor de 23,6 ng/dl por ug/l/h o ng/ml/h (<650 si la aldosterona se expresa en pmol/l), el clínico debe asumir que la probabilidad de HA1 es extremadamente baja.
Los pacientes con una relación por encima de 25 a 34 (690-940 con aldosterona en pml/l) tendrán un HA1.
Tabla 1: Niveles de corte de las mediciones hormonales:
|
Método |
Unidades |
Valor optimo de corte |
Sensibilidad |
Especificidad estimada |
|
Aldosterona(ALD) |
pmol/l ng/dl (dividir el pmol por 27,7) |
330-415 pmol/l 12-15 ng/dl |
90% |
Mas baja que la relación con una variabilidad del 40% |
|
Activad de Renina Plasmatica(ARP) |
ug/l/h o ng/ml/h pmol/l/min(multiplicar por 12,7) ng/l/s(dividir por 3,6) |
0.5–1.7 6,4 a 21,6
0,15 a 0,5 |
90% |
Mas baja que la relación con una variabilidad del 50% |
|
Concentración de renina (CR) |
mU/l ng/l (multiplicar por 0,6)
|
|
Probablemente similar a ARP. |
Probablemente similar a ARP. |
|
ALD/ARP |
(pmol)/ (ug/l/h) (pmol)/ (pmol/l/min) (ng/ml)/ (ng/ml/h) |
800 63 30 |
90% |
70% con cerca del 30% de variabilidad |
Se ha demostrado que la relación tiene mas de 90% de sensibilidad alrededor de un umbral de la relación ALD/ARP de 30 (830 si la aldosterona plasmática se expresa en pmol/litro), y un valor predictivo negativo del 93%-99%.
Esto hace posible confirmar un diagnostico de HA1 en una proporción significativa de los pacientes hipertensos normokalémicos, llevando a un aumento de la tasa de diagnósticos.
Utilizando este umbral sensible en pacientes hipertensos no seleccionados, la prevalencia de HA1 es de más del 10%. A medida que el nivel de corte de la relación se eleva a 50(1380 si la aldosterona plasmática se expresa en pmol/l), hay un valor predictivo negativo significativamente mas bajo (cae a un tercio del de la relación a un umbral de 30), y se diagnostican muchos menos falsos positivos.
Una relación de 66,9 ng/dl por ng/ml/h (>1850, si se expresa la aldosterona en pmol/l) el diagnostico de HA1 puede ser prácticamente establecido.
Utilizando los puntos de corte definidos por las curvas ROC de 27 -30 para la relación (750 si
la aldosterona plasmática en pmol/l) y 12 ng/dl para la aldosterona (330 pmol/l), la discriminación reportada de pacientes con HA1 de aquellos con hipertensión arterial esencial con renina baja fue con mas de 90% de sensibilidad y especificidad.
Weinberger, también sugirió que una relación de >30 con una aldosterona plasmática mayor de 15 ng/dl (>420 pmol/L) pueden no necesitar estudios confirmatorios.
Aquí debe tenerse cautela desde que tal estrategia aumenta la especificidad
(se reducen los falsos positivos)pero se reduce la sensibilidad marcadamente (aumenta el numero de falsos negativos).
Por ejemplo el valor de corte de aldosterona de 15 ng/dl aumentó la especificidad de la relacion del 74% al 97% pero se redujo marcadamente la sensibilidad del 73% al 33%.
Por lo cual este hallazgo puede ser mal recomendado como screening para HA1.
Es poco probable que la relación distinga adenomas de hiperplasias solo por una relación elevada (relación ALD/ARP >100 y aldosterona >20 ng/dl). Aunque una relación elevada es probablemente muy especifica de adenoma , valor predictivo negativo permanece cuestionable.
Estudios recientes indicaron que la TAC no es un método real de excluir un adenoma y de esta manera es probablemente necesario excluir adenoma con una muestra de venas adrenales.
Mejoría diagnostica con captopril:
La medición de la relación ALD/ARP unos 60 a 120 minutos luego de una dosis de captopril de 25 a 50 mg puede aumentar la discriminación diagnostica por aumentar la especificidad y reducir el numero de falsos positivos. Por lo tanto la prueba del captopril reduce la necesidad de pruebas confirmatorias.
En 1983,Lyons y cols comparó esta prueba de medición de la relación ALD/ARP 2 horas después de una dosis de captopril con los resultados obtenidos utilizando el "patrón oro"de la infusión salina.
Ellos encontraron que la supresión aguda de aldosterona y la remoción del feedback negativo sobre los niveles circulantes de renina utilizando la relación ALD/ARP post test de captopril fue tan eficaz como la infusión salina en un periodo de 4 horas.
También encontraron que una aldosterona plasmática <15 ng/dl (415 pmol/l) en todos los sujetos normotensos y en 9 de cada 10 hipertensos esenciales, mientras que permaneció por encima de ese nivel en todos los 6 pacientes con adenoma y en 4 de 5 de los pacientes con hiperplasia.
Mas recientemente Agharazi y cols (Hypertension2001;37:1440–1443) publicó una comparación detallada de la prueba del captopril y 3 días de una carga elevada de sal en 49 pacientes con diagnostico presuntivo de HA1.
Esos investigadores demostraron que la prueba del captopril es tan eficaz en confirmar el diagnóstico como el "patrón oro" de 3 días de carga de sal.
Por lo cual realizar la relación ALD/ARP antes y 2 horas después de la administración de captopril no solo sirve como prueba de screening como confirmación.
La especificidad de la relación es mas dependiente de demostrar que post captopril permanece por encima de 12 (330 en pmol/l), a pesar del efecto inhibitorio de la angiotensina II y la aldosterona plasmática no cae (no suprimida) por debajo de esta cifra.
Trampas:
Pacientes con falsos positivos:
Pacientes que pueden tener falsos negativos:
La eliminación de factores que pueden afectar a la renina como la corrección de la hipokalemia con suplementos de cloruro de potasio, la cesación de los diuréticos y beta bloqueantes da una performance óptima a estos test.
Se recomendó inicialmente suspender por 2 semanas todos los antihipertensivos , especialmente los inhibidores de la enzima convertidota (IECAs) y beta bloqueantes que podrían dar falsos negativos y positivos respectivamente.
Sin embargo, parece menos afectado por los fármacos administrados, variación diurna y día a día y por la posición de los sujetos, por lo cual permite su uso bajo condiciones de azar.
Debe tenerse cautela en reconocer los valores elevados de la relación ALD/ARP falsamente en pacientes con insuficiencia renal. Además hay la posibilidad de falsos positivos en pacientes tratados con beta bloqueantes o diuréticos o cuando la aldosterona esta estimulada abruptamente por la administración de potasio resultando en la estimulación de la biosíntesis de aldosterona y una reducción de la ARP, y falsos negativos bajo el tratamiento de IECAs y tal vez los antagonistas del calcio, aunque en el largo plazo (a diferencia del efecto agudo) estos agentes no afectan la ARP y aldosterona.
Se ha investigado el efecto de la terapia con atenolol, amlodipina, doxazosina, fosinopril, e irbesartan sobre la relación ALD/ARP en 230 pacientes con HA1. El porcentaje de cambio de la relacion desde el grupo control en la relación ALD/ARP con amlodipina -17%+32; atenolol 62%+82;doxazosin,-5%+26;fosinopril -30%+24; e irbesartan -43%+27.
Los cambios de la relación ALD/ARP inducidos por el atenolol fue significativamente mayor comparado con el inducido por las otras drogas.
Los bloqueantes alfa y antagonistas calcicos son recomendables en hipertensos en que se sospecha HA1.
Pruebas confirmatorias:
La relación puede dar falsos positivos en hasta 1/4 de los pacientes con una valor predictivo positivo del 33 al 56% (pero un valor predictivo negativo del 93 al 99%) un resultado positivo sugiere HAP pero debe confirmarse.
Las pruebas confirmatorias supresivas tienden a demostrar la autonomía de secreción de aldosterona, realizándose con una carga de sal o de fludrocortisona con la medición de aldosterona sérica y urinaria. Sin embargo falsos negativos pueden darse en adenomas o HA idiopáticos respondedores a la angiotensina II
Además en ancianos y en pacientes con hipertensión arterial severa la carga de sodio no es sin riesgo. Una alternativa es la prueba de captopril.
Otra alternativa es la estimulación de la ARP con furosemida 40 mg oral cada 8 horas el día previo y en la mañana de la prueba medir ARP a las 8 horas y luego de 2 horas de deambulación.
El resultado positivo es que la ARP permanezca suprimida ante esta estimulo hipovolémico.
Es fácil de realizar, en pacientes ambulatorios y no es necesario suspender medicaciones salvo los beta bloqueantes.
Otra modalidad es la medición de la ARP luego de estar 30 minutos en posición supina y luego de un bolo IV de furosemida 40 mg seguido por 1 a 2 horas en posición parada.
1)Señale la respuesta correcta:
a)La relación ALD/ARP de 30 ng/ml/ (ng/ml/h) tiene más de 90% de sensibilidad y un valor predictivo negativo del 93%-99%.
b)La relación ALD/ARP de 24 ng/ml/ (ng/ml/h) tiene más de 90% de sensibilidad y un valor predictivo negativo del 93%-99%.
c)La relación ALD/ARP de 10 ng/ml/ (ng/ml/h) tiene más de 90% de sensibilidad y un valor predictivo negativo del 93%-99%.
d)La relación ALD/ARP de 60 ng/ml/ (ng/ml/h) tiene más de 90% de sensibilidad y un valor predictivo negativo del 93%-99%.
2)La relacion ALD/ARP puede dar un falso positivo en todos menos uno, señálelo:
a) Sujetos que ingieren altas cantidades de sodio.
b) Pacientes con deterioro de la función renal.
c) Pacientes que restringen la ingesta de sal.
d) Pacientes que reciben beta bloqueantes.
3)Señale la respuesta correcta:
a) La medición de la relación ALD/ARP unos 60 minutos luego de una dosis de captopril de 25 mg puede aumentar la discriminación diagnostica por aumentar la especificidad y reducir el numero de falsos negativos.
b) La medición de la relación ALD/ARP unos 60 a 120 minutos luego de una dosis de captopril de 25 a 50 mg puede aumentar la discriminación diagnostica por aumentar la especificidad y reducir el numero de falsos positivos.
c) La prueba del captopril es menos eficaz en confirmar el diagnóstico como el "patrón oro" de 3 días de carga de sal.
d) Realizar la relación ALD/ARP antes y 2 horas después de la administración de captopril no solo sirve como prueba de screening pero no como prueba de confirmación.
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