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FARMACOLOGIA
CLINICA Introducción: El rol del sistema nervioso central en la regulación de la presión arterial compromete la participación de numerosas vías y neurotransmisores. La mayoría de los medicamentos antihipertensivos que ejercen su acción a nivel del sistema nervioso y que por muchos años han sido utilizados en la práctica clínica, como es el caso de metildopa, clonidina, guanfacina y guanabenzo, actúan por estimulación de los receptores alfa2 centrales, localizados en la región pontomedular y cuyo efecto consiste en la reducción del flujo simpático con disminución de la actividad simpática periférico. Aún cuando el control de la hiperactividad simpática a través de esta vía aparece como un adecuado camino fisiológico de regulación, estos fármacos producen un conjunto de reacciones adversas que incluyen sedación, sequedad bucal e impotencia, cuya alta ocurrencia ha determinado una progresiva disminución de su uso en favor de nuevas clases de agentes farmacológicos. A partir de 1984 se inicia una serie de publicaciones que dan cuenta de receptores imidazolínicos ubicados en el sistema nervioso central y, más recientemente, de medicamentos capaces de actuar a este nivel provocando una inhibición simpática periférico. Este mecanismo de acción, similar al de los agonistas clásicos, se diferencia principalmente por una menor incidencia de reacciones adversas. Receptores imidazolínicos centrales: La existencia de receptores imidazolínicos diferentes de los receptores alfa 2 fue establecida en estudios en cerebros de bovinos donde se comprobó la afinidad de la clonidina con estos sitios. Sin embargo, como este fármaco comparte su afinidad tanto con receptores imidazolínicos como con receptores alfa 2, se desarrollaron nuevos compuestos, con alta selectividad sobre receptores imidazolínicos, entre los cuales la moxonidina y la rilmenidina son los de más amplio desarrollo. Su acción se efectúa sobre receptores del tipo I, que corresponden a aquéllos que ejercen acciones reguladores sobre la presión arterial. Existen también receptores imidazolínicos del tipo II los que están relacionados con la estimulación de la liberación de insulina y algunos procesos metabólicos cerebrales, pero no intervienen en la regulación de la presión arterial. Función de los receptores tipo I: Cuando son estimulados con agonistas directos tales como la moxonidina y la rilmenidina, estos receptores median una caída de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca debido a una inhibición simpática periférico. La vía neuronal comprometida se ha sugerido muy semejante a aquella dependiente de la activación alfa 2 adrenérgica. Diferentes agentes farmacológicos de acción central presentan diferentes grados de afinidad sobre los receptores centrales. En el caso de la metildopa, la guanfacina y el guanbenzo la acción se ejerce en forma exclusiva sobre los receptores alfa 2. La clonidina presenta una acción de potencia similar tanto por receptores alfa 2 como tipo I. En el caso de la moxonidina y la rilmenidina su acción es predominantemente ejercida sobre los receptores tipo I con una mínima afinidad sobre los receptores alfa 2. Existen otros compuestos con acción agonista de receptores tipo I, como es el caso de la cirazolina, la lofexidina y la oximetazolina, pero no han sido desarrollados como agentes antihipertensivos de uso clínico. Características farmacológicas de los agonistas de receptores tipo I. La acción central de estos compuestos ha quedado demostrada mediante estudios que utilizan inyecciones estereotáxicas en zonas del sistema nervioso central donde se localizan centros vasomotores. La participación de los receptores imidazolínicos en la acción antihipertensiva de estos compuestos se ha demostrado con diferentes técnicas que incluyen la antagonización de su efecto por medio de antagonistas selectivos de estos receptores. La actividad antihipertensiva se produce a expensas de una reducción de la actividad simpática central la que conduce a una reducción de la resistencia vascular periférico y vasodilatación. La estimulación de los receptores tipo I mediante estos agonistas no genera cambios significativos en el gasto cardíaco y en la frecuencia cardíaca, aunque sí se ha comunicado supresión de episodios de taquicardia y actividad antiarrítmica. Como es de esperar, se ha comprobado una reducción de los niveles plasmáticos de catecolaminas. Mediante la microneurografía se ha demostrado una reducción en la actividad simpática cardíaca y muscular periférica en voluntarios humanos. En modelos de experimentación animal se ha demostrado la reducción de la hipertrofia ventricular izquierda, posiblemente a consecuencia de la inhibición simpática. La estimulación de los receptores tipo I ubicados en el riñón se ha involucrado para explicar el efecto natriurético de estos compuestos. A diferencia de la hiperactividad simpática dependiente de la supresión brusca de clonidina, determinante de hipertensión de rebote con dosis superiores a 0,15 mg al día, la supresión de moxonidina no determina tal efecto. En estudios realizados en ratas obesas espontáneamente hipertensas, la administración de moxonidina ha determinado efectos favorables sobre los lípidos plasmático y sobre la tolerancia a la glucosa. Propiedades farmacokinéticas de los agonistas tipo I. La administración oral de moxonidina determina concentraciones máximas después de 30 a 60 minutos. La absorción es superior al 90% y no ocurre metabolización de primer paso en el hígado. Aproximadamente la mitad de la dosis es eliminada sin cambios en la orina. La vida media plasmática es de alrededor de dos hora pero la acción antihipertensiva es mucho más prolongada indicando un efecto dependen te de su acumulación en el sistema nervios central. Sin embargo, las dosis repetitivas no se acompañan de acumulación plasmática. Cuando la función renal está comprometida en niveles de filtración glomerular entre 30 y 60 ml/min., el clearance de moxonidina se reduce exigiendo el control de la dosis. Una filtración glomerular < 30 ml min debe ser considerada como una contra indicación para su uso.
USO CLÍNICO DE LOS AGONISTAS IMIDAZOLÍNICOS: Moxonidina: La eficacia antihipertensiva ha sido demostrada en ensayos controlados en que se ha comparado su efecto con otras clases de antihipertensivos que han incluído atenolol, hidroclorotiazida, captopril y nifedipino. En todos ellos la eficacia sobre el control de la presión arterial ha sido estadísticamente comparable. El efecto antihipertensivo es consecuencia de un efecto vasodilatador con reducción de la resistencia periférico sin cambios en la frecuencia cardíaca y en el gasto cardíaco. La administración de moxonidina produce una significativa reducción de los niveles plasmáticos de catecolaminas y su uso a largo plazo determina reducción de la hipertrofia ventricular izquierda sin modificar los niveles séricos de glucosa y de lípidos. La principal ventaja de la moxonidina en relación a los agonistas centrales clásicos está dada por una menor incidencia de reacciones adversas, aún cuando no se han realizado estudios que comparen ambas clases de medicamentos. Tampoco se han realizado estudios prospectivos que demuestren su efecto protector sobre accidente vascular cerebral, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca e insuficiencia renal. Rilmenidina: Las características de la farmacología clínica de este fármaco se han comprobado muy similares a las de la moxonidina. Es así como se han efectuado experiencias con un alto número de pacientes donde se ha demostrado su efecto vasodilatador a consecuencia de la reducción de las concentraciones plasmáticas de noradrenalina. Otro efecto consiste en la reducción de las respuestas baroreflejas simpáticas cardíacas y renales mientras que la sensibilidad barorefleja cardíaca dependiente del vago está incrementada. Al igual que con moxonidina, se ha comprobado reducción de la hipertrofia ventricular izquierda y neutralidad sobre los lípidos y glicemia.
BIBLIOGRAFÍA:
Dr. Eduardo Fasce H. Prof. Titular de Medicina, Director Oficina de Educación Médica, Facultad de Medicina, Universidad de Concepción |