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En reunión de Comisión Directiva de fecha 14 de diciembre de 2005,
se aprobó la creación de un nuevo
Comité Científico de la Sociedad de Cardiología de Buenos Aires.

Comité de Farmacología Cardiovascular

Integrantes

Director

Dr. Luis María Pupi

Secretario

Dr. Ernesto Miguel Ylarri

Vocales

Dr. Gustavo Hernán Cerezo

Dr. Alberto Carli

Dr. José Luis Cacharrón

Objetivos

- Asesoramiento metodológico en ensayos clínicos.

- Participación como apoyo farmacológico en las distintas actividades académicas que desarrollle la SCBA.

- Reunión anual de Actualización y presentación de trabajos farmacológicos.

- Participación en el Curso Bianual de Cardiología de la SCBA según el diagrama estipulado por
los responsables del Curso.

- Participación en los Congresos de FAC en Mesas redondas o Simposios de la especialidad.

Sociedad de Cardiología de Buenos Aires
Federación Argentina de Cardiología
Bulnes 1004
(C1176ABT) Ciudad Autónoma de Buenos Aires
Tel.: 4861-5786
scba@fac.org.ar
www.cardiologia-bsas.org.ar

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Las fases de la investigacion farmacologica

Las primeras fases de investigacion comienza en el laboratorio de investigaciones donde los investigadores trabajan con drogas o combinaciones de drogas en su potencial para combatir enfermedades .
Si estos test son promisorios , las drogas se prueban en animales para evaluar su seguridad y rangos de dosificacion . Cuando esta fase se completa el laboratorio presenta un IND o formulario para una nueva droga de investigacion , que permitira realizar , si es aprobado , test en voluntarios humanos .
Tanto las drogas como el instrumental medico deben pasar a traves de fases de testeo antes de ser aprobados por los organismos oficiales de control sobre alimentos y drogas en cada pais . A partir de esa aprobacion los ensayos clinicos comienzan con los estudios de Fase I .

Fase I usualmente se realizan sobre 20-100 voluntarios sanos , en general internados , para evaluar la seguridad basica y evaluar como las drogas se metabolizan . Aproximadamente el 70 % de las drogas experimentales esta primera fase .

Fase II se realizan con mas voluntarios , usualmente ambulatorios ( a menos que la droga deba utilizarse en pacientes controlados en
internacion ) .Estos estudios refinan la dosificacion y profundizan el estudio de los efectos colaterales o indeseables . Esta es la primera fase de testeo realizado en pacientes voluntarios que presentan una determinada enfermedad o condiciones que la medicina indique que puede ser tratado .
Un 30 % de las drogas experimentales completan la fase I y fase II de investigacion .

Fase III es la fase final del test que se envia a los organismos oficiales de control .Se aumenta la casuistica de pacientes voluntarios y las nuevas drogas a menudo se comparan con placebo u otra medicacion control que se encuentren en ese momento indicada para la enfermedad en cuestion . En este punto la nueva droga debera mostrar un beneficio real sobre el placebo o la medicacion control para ser aprobada por los organismo de control y poder ser introducida en el mercado .
Alrededor del 80 % que entran en la fase III completan este estadio .

Fase IIIb esta fase se realiza habitualmente para comparar la nueva droga en referencia a una droga que se use habitualmente para la indicacion en cuestion o para probar una nueva forma de una droga ya aprobada .

Fase IV esta fase se realiza con propositos de comercializacion . Se prueba la droga en estudio comparativamente con su competidor ó se confirma la posibilidad de nuevos usos de una droga ya existente en el mercado . Estos estudios permiten determinar la relacion costo-beneficio de una terapeutica comparada con otros tratamientos ya establecidos .

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Análisis estadístico de observaciones
que se prolongan durante un periodo de tiempo

En la investigación médica es habitual encontrar situaciones en las que un parámetro clínico se observa en el paciente durante un determinado periodo de tiempo, recogiéndose valores del mismo en momentos puntuales, que pueden estar prefijados o no antes de comenzar el ensayo. Así, por citar algunos ejemplos, en este caso estarían los registros continuos de monitorización de la presión arterial, las curvas de glucosa, los estudios sobre la concentración plasmática de un fármaco después de haber sido administrado al paciente, la evolución de un indicador de la función renal, etc.

Surge entonces la pregunta de qué método estadístico o matemático aplicar para analizar este tipo de datos, en planteamientos que pueden ser simplemente descriptivos, para resumir la información sobre el comportamiento de nuestra muestra, o bien en estudios de contraste, por ejemplo para comparar la evolución de los pacientes que siguen dos tratamientos antihipertensivos diferentes.

Como siempre en estadística, habrá que buscar parámetros que resuman la información contenida en las observaciones, con el fin de facilitar su comunicación y permitir llevar a cabo contrastes entre grupos diferentes; pero hay que destacar el carácter especial de este tipo de datos, ya que las observaciones para cada paciente están altamenente correlacionadas, de tal manera que algunas técnicas que a veces hemos visto utilizar son totalmente incorrectas desde el punto de vista matemático y además, a efector prácticos, enmascaran la información subyacente, siendo entonces de escaso o nulo valor como herramientas de trabajo en este tipo de situaciones. Así, por ejemplo, la utilización de curvas construídas enlazando las medias de todos los pacientes para cada instante de tiempo es totalmente errónea ya que oculta completamente la información de la evolución en el tiempo de cada paciente, que es lo que verdaderamente interesa y no cada valor puntual. En realidad cualquier índice que se construya combinando de forma aislada los valores de los pacientes en cada instante de tiempo es una medida sin ninguna interpretación aceptable, ya que lo que identifica a cada paciente es la curva completa, durante todo el periodo de observación, y lo que habrá que encontrar es parámetros que resuman de la mejor forma posible esa curva completa, sobre los que ya podremos aplicar las técnicas estadísticas habituales.

Así lo primero que el mero sentido común recomienda hacer en estos casos es representar las observaciones a lo largo del tiempo para cada sujeto, uno a uno, ya que la inspección visual de éstas puede ser determinante a la hora de interpretar los resultados. Con el fin de facilitar las comparaciones entre los diferentes sujetos conviene mantener las escalas de los ejes en todas las representaciones. Una buena idea puede ser también representar todos los pacientes en un solo dibujo, con todas las curvas de cada sujeto que pertenecen al grupo de estudio. En esta gráfica será difícil analizar los patrones individuales, sin embargo su densidad nos da una información del comportamiento global, así como también será fácil distinguir las situaciones anómalas, debidas bien a comportamientos específicos de determinados pacientes, bien a errores en la introducción de los datos.

En segundo lugar se puede calcular el valor de algunos índices que resuman la información para cada sujeto. La elección de éstos indicadores puede ser muy diversa, como veremos seguidamente, y siempre conviene que se elijan previamente, antes de recoger los datos, sobre todo en los contrastes entre grupos, con el fin de evitar la tentación de escoger a posteriori aquellos que, a la vista de los datos obtenidos, maximizan las diferencias entre los grupos en estudio.

A la hora de decidir que métricas utilizar para resumir la información, hay que tener en cuenta el comportamiento habitual de la variable medida a lo largo del tiempo de observación. En primer lugar hay que considerar si se trata de una observación cíclica o periódica y en la que se está recogiendo datos de más de un periodo, o por el contrario se trata de una observación no periódica o que siéndolo, se ha observado solamente durante un tiempo igual o inferior a un ciclo. Aquí nos vamos a centrar fundamentalmente en este último grupo de observaciones, es decir en aquellas que no son periódicas, dejando para un posterior artículo el comentario del análisis de observaciones con componentes cíclicas.

Para escoger los índices que mejor representan la evolución de la curva habrá que determinar si ésta es continuamente creciente o decreciente, o por el contrario si tiene puntos de inflexión. Un ejemplo de curva continuamente decreciente puede ser la que marca el deterioro de la función renal en pacientes en prediálisis, en los que sabemos que ésta no va a mejorar nunca y únicamente podemos intentar controlar su deterioro, alejándolo en el tiempo. Un ejemplo clásico de curva con punto de inflexión es la que refleja la variación a lo largo del tiempo de la concentración plasmática de un fármaco después de su administración, en la que típicamente se distinguen tres fases: una inicial, creciente de absorción, otra de distribución, y una fase final, decreciente, de eliminación.

A continuación se detalla alguna de las posibles medidas que pueden condensar al información contenida en observaciones temporales (no periódicas), siempre obtenidas individualmente para cada sujeto:

Valor máximo o mínimo.
Diferencia entre el valor máximo (o mínimo) y el valor inicial o basal. Se trata de un índice de cambio que lógicamente contiene más información que el anterior. También puede tener interés considerar el valor final en lugar del máximo (o mínimo).
Velocidad de cambio desde el valor inicial (o basal) hasta el valor máximo (o mínimo)
(Obs. Máxima - Obs. Incial)/( T.Máximo - T.inicial)
Tiempo que se tarda en llegar al valor de pico (máximo o mínimo)
Area bajo la curva. Es un parámetro ampliamente utilizado en farmacología, ya que cuando la variable estudida es la concentración del medicamento, el área bajo la curva tiene una interpretación directa. Aunque en otras situaciones su sentido no es tan claro, es un buen parámetro para resumir la información, ya que utiliza todos los puntos de la curva, teniendo en cuenta tanto los valores de la variable observada como los tiempos en los que se determina. Es importante tener en cuenta que para que las áreas bajo la curva de dos sujetos sean comparables, el tiempo de observación ha de ser el mismo.
Otra posibilidad a la hora de condesar la información contenida en cada curva individual, es ajustar ésta a un modelo determinado, y utilizar los coeficientes que definen la curva como parámetros a contrastar. Así en el caso más sencillo, cuando se trate de situaciones de crecimiento o decrecimiento continuo y lineal, se ajustaría una recta, quedando cada sujeto resumido por el coeficiente de regresión (o pendiente) de esa recta. En situaciones más reales convendría ajustar curvas exponenciales del tipo:
y = k.exp (-b.t)
y = k.(1 - exp (-b.t))
o bien de tipo sigmoidal y = 1/(1 + exp(-b.t))
Lic . Luis Miguel Molinero Casa Junio 1997

Análisis estadístico de observaciones que se prolongan durante un periodo de tiempo

Análisis estadístico de observaciones
que se prolongan durante un periodo de tiempo