Cronobiología de los accidentes cardiovasculares. 
Mecanismos del enfermar en función del tiempo
 

Introducción
La investigación clínica en el campo de la cronobiología de los mecanismos del enfermar cardiovascular y de los accidentes cardiovasculares ha experimentado un gran desarrollo en la última década. La distribución no uniforme, circadiana, del momento de inicio de las diferentes patologías cardiovasculares sugiere que existen desencadenantes de las mismas que muestran una organización temporal similar. Los accidentes cardiovasculares más importantes, como isquemia miocárdica silente o sintomática (angina), infarto de miocardio y muerte súbita siguen un rítmo circadiano (concentración a primeras horas de la mañana), circaseptano (los primeros días de la semana en la población laboral) o circanual (sobre todo, en invierno). Se sabe que el infarto agudo de miocardio sigue una distribución estacional evidente, con un pico máximo de incidencia en los meses de invierno.

En 1910, Obraztsov y Strazhesko describieron que determinadas actividades como subir escaleras, discusiones y stress emocional durante una partida de cartas podían desencadenar un infarto agudo de miocardio (1). Desde 1930 hasta el principio de la década de los 80 se pensaba que las actividades diarias ejercían una escasa importancia como desencadenantes de los accidentes cardiovasculares; así, Master indicaba que los accidentes cardiovasculares agudos se producían de un modo uniforme en vez de estar asociados a una causa o situación precipitante (2). El conjunto de evidencias acumulado en los últimos quince años ha contribuido a establecer la idea de la importancia de los desencadenantes. La comprobación de la existencia de un ritmo circadiano de los accidentes cardiovasculares implica que podrían estar, de alguna manera, asociados o desencadenados por ritmos fisiológicos que presentan un pico de actividad en un determinado momento del día o de la noche y que la concentración de los efectos de los diferentes fármacos en los perídos de tiempo con mayor vulnerabilidad podría aportar un beneficio clínico (3).

Este conjunto de conocimientos ha posibilitado el desarrollo de nuevas líneas de investigación en un área de la farmacología clínica conocida como cronoterapéutica. Esta nueva disciplina, además del estudio de las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los diferentes compuestos, estudia las modificaciones de los distintos parámetros biológicos en función del tiempo. Ésta es una visión de la farmacología clínica relativamente novedosa y se contrapone con la visión homeostática, continua, clásica de la administración de los fármacos (4).


Ritmo circadiano de los accidentes cardiovasculares
Uno de los hallazgos de mayor importancia clínica derivado de la monitorización ambulatoria del ECG durante 24 horas consiste en la constatación de una distribución circadiana espontánea del conjunto de los episodios isquémicos. Existe un pico en su incidencia entre las 08:00 y 10:00 horas y un segundo pico de menor magnitud entre las 16:00 y las 17:00 horas. La incidencia de episodios isquémicos durante la noche es la menor durante las 24 horas, en especial entre la medianoche y las 06:00 horas.

El ritmo circadiano de la isquemia miocárdica se correlaciona estrechamente con el de la frecuencia cardíaca, con la incidencia de angina inestable, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, muerte súbita de origen coronario y, en menor magnitud, con las arrítmias ventriculares. Todos estos procesos se presentan con elevada frecuencia en las primeras horas de la mañana, momento en que, como ya hemos mencionado, los episodios de isquemia son igualmente más frecuentes (5).

Características de las placas ateroescleróticas vulnerables. Teoría general de la trombosis arterial
En la actualidad se acepta que la ruptura de una placa ateroesclerótica y posterior trombosis constituye el sustrato fisiopatológico de la mayoría de los síndromes coronarios agudos (angina inestable, infarto de miocardio transmural y no transmural y muerte súbita) (6-9). Existen diversas características que parecen definir la “vulnerabilidad de las placas”: factores directamente relacionados con las características físicas de las placas y su composición tisular y factores sistémicos que promueven su ruptura y facilitan la trombosis. Lesiones ateroescleróticas que determinan una escasa reducción de la luz vascular, de forma habitual determinan una estenosis menor del 50% de la luz del vaso, con un núcleo lipídico predominante constituido por partículas de LDL colesterol oxidadas, cápsula fibrosa fina que separa el núcleo lipídico de la luz vascular, dicha cápsula está formada por una matriz integrada por colágeno y proteoglicanos y fibras musculares lisas que constituyen sus principales elementos celulares. Por tanto, una elevada proporción de contenido lipídico y una cantidad reducida de los elementos de la cápsula constituyen las principales características de composición tisular de las placas vulnerables. La inflamación e infección son dos elementos de gran actualidad que parecen participar en el proceso de ruptura de las placas, se observa infiltración leucocitaria (predominio de monocitos) sobre todo en su periferia (intersección del endotelio disfuncionante que recubre la placa con el endotelio sano adyacente) lugar donde es más frecuente la ruptura de las placas; aunque existen estudios que describen una asociación epidemiológica entre la infección por determinados gérmenes (clamidia, citomegalovirus, herpes virus, etc.) y el desarrollo de síndromes isquémicos agudos y han llegado a aislarse dichos elementos biológicos en el interior de las placas, hasta la actualidad falta por definir de forma precisa su papel, es más, los datos disponibles sugieren que sólo la clamidia podría ejercer una cierta influencia en la progresión y, sobre todo, inestabilización de las placas (7, 9-11).

Además de factores directamente relacionados con la composición de las placas, el stress parietal ejercido sobre las mismas parece desempeñar un papel determinante en su inestabilización. El stress parietal circunferencial depende del espesor de la cápsula fibrosa, que a su vez depende de su contenido colágeno y fibras musculares lisas que recubre el núcleo lipídico, la presión sanguínea y el radio de la luz vascular. La localización, tamaño y consistencia del núcleo lipídico; y las características del flujo sanguíneo, en particular el impacto del flujo sobre el segmento proximal de la placa que depende de la configuración y angulación de la placa. En el numerador de la ecuación del stress se encuentran el radio del vaso y la presión arterial y en el denominador el espesor de la cápsula, en estas circunstancias, placas que reducen poco la luz vascular determinan mayor stress al igual que la hipertensión arterial. Por otro lado, la reducción del espesor de la cápsula también incrementa el stress y, por tanto, la facilidad para la ruptura de la placa. En la Figura 1 se observa la imagen de una placa ateroesclerótica coronaria vulnerable, núcleo lipídico importante y cápsula fibrosa fina. Para el desarrollo de un síndrome isquémico agudo es necesaria la trombosis que complica la ruptura de la placa, los diversos componentes de la placa poseen una diferente capacidad de inducir agregación plaquetaria y activar la coagulación, así la exposición al torrente circulatorio de los componentes de la cápsula fibrosa constituye un estímulo limitado para la trombosis, sin embargo, la exposición lipídica incrementa de forma exponencial la agregación plaquetaria y activación de la coagulación.

Figura 1.Placa ateroesclerótica coronaria con características de vulnerabilidad (importante núcleo lipídico y cápsula fibrosa fina).

En la Figura 2 se esquematiza la posible influencia de los fenómenos que suceden a primeras horas de la mañana (incremento de la presión arterial, vasoconstricción, desbalance trombosis-antitrombosis, etc.) en los fenómenos de inestabilización de las lesiones coronarias, responsables de los síndromes coronarios agudos. Existen diversos factores plasmáticos, independientes de las características y composición tisular de las placas, que además de favorecer su ruptura, influyen en el proceso trombótico que la complica; la activación del sistema simpático, sistema renina-angiotensina (SRA), concentraciones plasmáticas de colesterol, lipoproteína (a) y fibrinógeno, alteraciones metabólicas como la homocistinemia y la diabetes, alteraciones de la fibrinolisis (activación del inhibidor del plasminógeno), activación plaquetaria y de la coagulación, etc. La Tabla 1 resume los factores de riesgo trombogénicos locales (relacionados con las placas) y sistémicos.

Figura 2.Posible influencia de algunos de los determinantes de los ritmos circadianos de los accidentes cardiovasculares, desbalance trombosis/antitrombosis y vasoconstricción sobre el desarrollo de los síndromes coronarios agudos (Ang I: angina inestable, IM: infarto de miocardio).

Modificaciones de la estructura y función vascular inducen cambios en la vulnerabilidad de las placas. La corrección de la disfunción endotelial (desbalance entre la producción de mediadores de la vasodilatación, antihipertróficos y antiproliferativos, y mediadores de la vasodilatación que además promueven hipertrofia e hiperplasia de los componentes celulares de la capa media arteriolar), así como la reducción del contenido lipídico de las placas reducen su posibilidad de ruptura y, por tanto, el riesgo de un accidente cardiovascular (6, 12). Diferentes estímulos, stress emocional o físico, cambios hemodinámicos, pueden favorecer la ruptura de las placas al inducir cambios en la estructura vascular y fuerzas ejercidas sobre las mismas. En este sentido, el desarrollo de un infarto agudo de miocardio puede ser desencadenado por situaciones de stress que condicionan cambios hemodinámicos suficientes para romper una placa vulnerable. En la práctica, la combinación sinérgica de actividades desencadenantes pueden provocar la ruptura de la placa y trombosis sobreañadida, en una situación en la que una sola de ellas no fuese suficiente para romper la placa y estimular la trombogénesis que provocaría el infarto. Podríamos ilustrar este razonamiento con una situación en la que una actividad física extenuante, que provocase una erosión de una placa, en un fumador sedentario, que condicionaran vasoconstricción coronaria y un estado de hipercoagulabilidad, fuesen las condiciones necesarias para provocar una trombosis coronaria oclusiva. Sin embargo, incluso actividades físicas ligeras de la vida diaria podrían ser suficientes para poner en marcha la cascada de fenómenos que provocan un accidente cardiovascular en un paciente con una placa extremadamente vulnerable. Así, podríamos definir un factor de riesgo agudo como una alteración fisiopatológica (vasoconstricción, hemodinámica o hemostática) que podría influir en el desarrollo de una trombosis coronaria oclusiva, que en definitiva dependerá de la combinación de un stress externo (físico, mental, tóxico, etc.) y la reactividad individual a dicha situación.


Incremento matutino de la incidencia de infarto de miocardio
Hasta hace poco más de una década, y basándose en los resultados de varios estudios retrospectivos, se consideraba que los infartos de miocardio se presentaban de forma independiente a las actividades (físicas o psíquicas) realizadas por el paciente en el momento de presentación de la enfermedad. Sin embargo, existían diversos estudios publicados en la década de los 60 en los que se indicaba la existencia de una tendencia de concentración matutina de tal patología, se trataba de estudios que utilizaban la percepción del dolor torácico como marcador del inicio de la enfermedad (13). Recibieron poco crédito por parte de la comunidad científica ya que se consideraba que dicha concentración matutina obedecía simplemente a un retraso en la percepción de síntomas de pequeña intensidad de un infarto que podía haberse presentado durante la noche mientras el paciente dormía. No fue hasta los años 1985 y 1989, fechas de la publicación de los Estudios MILIS (Multicenter Investigation of Limitation of Infart Size) (14) e ISAM (Intravenous Streptokinase in Acute Myocardial Infarction) (15) cuando se dispuso de suficiente información clínico-epidemiológica que confirmaba la concentración matutina del inicio del infarto de miocardio.

El objetivo primario del Estudio MILIS fue determinar si el empleo durante la fase aguda del infarto de propranolol o hialuronidasa limitaba su tamaño. Para ello desde 1978 hasta 1983 se seleccionaron 3.000 pacientes en cinco centros, de los que 849 se randomizaron a recibir tratamiento activo o placebo. Las conclusiones del Estudio MILIS fueron que ninguno de los dos fármacos empleados, cuando se administraba a una media de 8 horas después del inicio del dolor torácico, limitaba de forma significativa el tamaño de la necrosis. Sin embargo su principal aportación se debió a la gran base de datos de dicho estudio con la que se intentó describir la historia natural de la enfermedad. Se intentó documentar, en base a la referencia de dolor torácico por los pacientes, la existencia de una variación circadiana del infarto (época del año, días de la semana y horas del día con mayor incidencia). Se comprobó que su incidencia estaba uniformemente distribuida durante los meses del año y los días de la semana, pero se sugería que el inicio del dolor torácico del infarto era más frecuente (1.26 veces mayor) durante el período comprendido entre las 06:00 horas y el mediodía (14).

Las limitaciones de tomar la referencia del dolor torácico por parte del paciente como momento de inicio del infarto, pudiendo existir en muchos casos un retraso en la percepción del dolor que podría contribuir a determinar un pico matutino en su incidencia, obligaron a realizar una determinación más objetiva mediante la cuantificación plasmática de la fracción MB de la CPK, ya que en los pacientes del estudio MILIS se habían realizado numerosas determinaciones de esta enzima con el objetivo de precisar el momento del inicio de la necrosis. Considerándose este momento como 4 horas antes de la elevación inicial de la CK-MB.

En la Figura 3 se recoge el momento del día en el que se inicia el infarto de miocardio en 703 pacientes del estudio MILIS en los que se disponía de múltiples determinaciones de CK-MB, en la abscisa se refleja la hora del día y en la ordenada el número de episodios. Puede observarse la incidencia durante dos períodos sucesivos de 24 horas, que permite comprobar la incidencia al final de uno de dichos períodos y al comienzo del siguiente. La existencia de un ritmo circadiano de 24 horas, con un evidente pico matutino, se observa de forma más clara con este método, más objetivo y preciso, que con el que emplea la referencia del inicio del dolor torácico como momento del comienzo del infarto, indicando que este método tiende a obscurecer más que a generar la existencia de un ritmo circadiano en la presentación diaria del infarto (14). Mediante la determinación de CK-MB puede comprobarse que entre las 09:00 y 10:00 horas se produce el número máximo de infartos (45 casos) y el mínimo entre las 23:00 horas y medianoche (15 casos). La concentración matutina, poco después de levantarse, de la incidencia del infarto de miocardio puede estar afectada por la no standarización en la población estudiada de la hora de levantarse, pacientes que hayan presentado la necrosis durante el mediodía podría corresponder a individuos que se levanten tarde debido, sobre todo, a diferentes horarios de trabajo. Para intentar eliminar esta variable habría que recoger en la anamnesis la hora de levantarse habitual de los pacientes y la hora en la que se levantaron el día que presentaron el infarto. Este hallazgo del estudio MILIS representó la comprobación de un fenómeno sugerido en diversos pequeños estudios previos que sugerían la existencia de un pico matutino (entre las 06:00 horas y el mediodía) en la incidencia del infarto (2, 16-19).

Figura 3.Patrón circadiano del infarto agudo de miocardio. Los datos demuestran un incremento de la incidencia de infarto entre las 5 a.m. y el mediodía (N Engl J Med 1985; 313: 1315-1321).

Willich y colaboradores realizaron, empleando la base de datos del estudio ISAM, un estudio similar al MILIS en el que se propusieron identificar un ritmo circadiano del infarto mediante la determinación del momento de su inicio empleando determinaciones seriadas de CK-MB. Se incluyeron 1.741 pacientes randomizados a recibir placebo o estreptokinasa comprobándose un pico matutino de mayor magnitud que el observado en el estudio MILIS. La incidencia de infarto de miocardio era cuatro veces mayor entre la 08:00 y 09:00 horas que entre la medianoche y la 01:00 horas, de forma global, la incidencia de infarto era 3.8 veces superior durante las horas de la mañana (entre las 08:00 y 09:00 horas) que a últimas horas del día (15). Dicho período matutino de riesgo se observaba tanto en pacientes con enfermedad coronaria ligera como severa, sólo los pacientes que tomaban betabloqueantes antes del episodio agudo no mostraban el incremento matutino en la incidencia.

El análisis de los datos del Estudio TIMI II (Thrombolysis in Myocardial Infarction Phase II study) aportó nuevos resultados que confirmaban el incremento matutino de la frecuencia de infartos (20). En el grupo total de pacientes incluidos en el estudio se observó que el 34.4% de los episodios se presentaron entre las 06:00 horas y el mediodía. En determinados subgrupos de pacientes la incidencia matutina del infarto era incluso mayor, en ellos se incluyen los pacientes con infarto de miocardio sin dolor torácico en las últimas 48 horas, pacientes sin tratamiento betabloqueante en las 24 horas previas, no fumadores y aquéllos que desarrollaron el infarto durante un día laborable.

Hjalmarson y cols. analizaron la mayor de todas las series que incluía 4.796 pacientes (21). En toda la población estudiada observaron un pico matutino de mayor magnitud (alrededor de las 09:00 horas) y otro vespertino secundario (sobre las 20:00 horas) en la incidencia del infarto. El análisis de subgrupos de pacientes permitió conocer algunos datos de posible relevancia clínica. Así, los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y el grupo de infarto de miocardio sin onda Q mostraban un marcado pico vespertino probablemente relacionado con las alteraciones en la actividad neuro-hormonal observadas en esta enfermedad que condicionan una alteración en el ritmo tensional de 24 horas, mecanismos fisiopatológicos similares pueden ser los responsables también del importante pico vespertino observado en los diabéticos (21). Otros resultados de menor relevancia apuntaban que la incidencia de infarto entre las 18:00 horas y la medianoche en las mujeres era ligeramente mayor que la observada en varones y que los fumadores mostraban un pico vespertino mayor que los no fumadores (21). La mayor incidencia matutina estaba reducida o abolida en diferentes subgrupos de pacientes; los de mayor edad, fumadores, diabéticos y pacientes con infarto de miocardio previo.

La base de datos del estudio Diltiazem Reinfarction study (540 pacientes en los que el diagnóstico se basó en cambios enzimáticos) permitió analizar la incidencia del infarto sin onda Q (no transmural) durante las 24 horas del día (22). A diferencia de los estudios previamente comentados no se apreciaron significativas variaciones en la incidencia de infarto durante las
24 horas. El análisis de subgrupos de pacientes permitió conocer que las mujeres y los pacientes diabéticos mostraban una tendencia a presentar los infartos después del mediodía.

Recientemente Cannon y cols. documentaron, en los pacientes incluidos en el Estudio TIMI III (Thrombolysis in Myocardial Ischemia III Registry and Trial) un incremento matutino en el inicio de los episodios de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q (23).

Aunque existen diferencias fisiopatológicas en el infarto transmural (con onda Q) y no transmural (sin onda Q), principalmente referidas a una mayor frecuencia de oclusión coronaria trombótica en los pacientes con infartos transmurales, ambos se incluyen, con la angina inestable y la muerte súbita de origen isquémico agudo, dentro de los síndromes coronarios agudos ya que el accidente de placa, en forma de ruptura-ulceración, es un fenómeno común. En los pacientes con angina inestable e infarto no-Q solemos observar que la arteria responsable se encuentra permeable, fenómeno frecuentemente relacionado con la existencia de una trombosis coronaria limitada. Estos hechos podrían explicar la ausencia de ritmo circadiano en la incidencia del infarto sin onda Q, debido a que los accidentes de placa que ocurren a primeras horas de la mañana pueden ser de mayor magnitud y por tanto generar un trombo organizado, más estable. Además a esas horas del día se observa un menor actividad fibrinolítica del plasma y mayor agregabilidad plaquetaria, factores que también favorecen la génesis de un trombo mayor (24, 25). Por otro lado, existe una significativa proporción de infartos no transmurales sin ateroesclerosis coronaria o en caso de existir no podemos asegurar la existencia de un accidente de placa responsable. Pueden presentarse en pacientes con enfermedad coronaria microvascular (hipertensión arterial habitualmente acompañada de hipertrofia ventricular izquierda y diabetes) que compromete la perfusión del subendocardio, en ellos incrementos del consumo miocárdico de oxígeno acompañados o no de reducciones del flujo coronario en relación a modificaciones del tono microvascular pueden ser los factores determinantes (26-28).

De los estudios comentados podemos concluir que el infarto de miocardio transmural (con onda Q) muestra un ritmo circadiano, con una mayor incidencia significativa de episodios durante las primeras horas de la mañana y un pico secundario, de menor magnitud, a últimas horas de la tarde. El infarto no transmural (sin onda Q) muestra una distribución uniforme de los episodios durante las 24 horas. La administración previa de betabloqueantes y aspirina parece reducir el pico matutino de incidencia de infartos.

En este punto merece comentarse un estudio reciente que observa diferencias en la repermeabilización coronaria con fibrinolíticos dependiendo del momento del día. En dicha publicación, los fibrinolíticos (rTPA) logran la repermeabilización coronaria en mayor número de casos cuando se administran por la tarde (29). En las Figuras 4 y 5 se refleja la disociación entre la incidencia del infarto de miocardio (máxima a primeras horas de la mañana) y la eficacia del tratamiento fibrinolítico (máxima por la tarde); por otro lado, la posibilidad de lograr a los 90 minutos de la administración del fibrinolítico un buen flujo coronario (Flujo TIMI 3) es significativamente mayor si el compuesto se administra entre las 12:00 y 23:59 horas. El ritmo circadiano del balance entre factores que promueven la trombosis y factores antitrombóticos podría justificar estos hallazgos, a primeras horas de la mañana existe un estado protrombótico que se revierte por la tarde. De confirmarse estos resultados podrían obligar a modificar la estrategia terapéutica de pacientes con infarto de miocardio, ya que deberíamos modificar, en función del momento del día, el esfuerzo destinado a abrir la arteria responsable.

A modo de conclusiones podemos decir, basándonos en la información actualmente disponible, que en la mayoría de los individuos el riesgo de sufrir un infarto de miocardio es máximo a primeras horas de la mañana después de levantarse de la cama e iniciar las actividades diarias. Para un paciente concreto, el riesgo de sufrir un infarto de miocardio en un momento específico del día está determinado por la alteración del balance entre diversos desencadenantes y factores protectores, actuando sobre un sustrato favorable que en la mayoría de los casos consiste en la ateroesclerosis coronaria. Son necesarios más estudios que nos ayuden a aclarar los mecanismos que subyacen en la periodicidad de la presentación del infarto para intentar llevar a cabo una estrategia terapéutica destinada a prevenir el desarrollo de los accidentes cardiovasculares.

Figura 4.La eficacia del fibrinolítico rTPA para la recanalización coronaria se disocia de la mayor incidencia de infarto agudo. Probablemente el desequilibrio trombosis/antitrombosis que se observa a primeras horas de la mañana influye en una menor eficacia de los fibrinolíticos en dicho período del día (modificada de Circulation 1995; 91: 1341).

Figura 5.En pacientes con infarto agudo de miocardio en los que se administra tratamiento fibrinolítico entre las 12:00 y las 23:59 horas se observa una mayor eficacia en lograr la recanalización coronaria (flujo TIMI 3) (modificada de Circulation 1995; 91: 1341).

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