Métodos para la valoración de la elevación matutina de la presión arterial

Introducción
Desde finales del siglo pasado se conoce que la presión arterial (PA) disminuye durante el sueño. En los estudios de la primera mitad del siglo XX, se intentó obtener información adicional más completa sobre las variaciones cíclicas de la PA durante las 24 horas. En la mayoría de los casos, los datos sobre los cambios cíclicos se obtuvieron a través de repetidas mediciones indirectas de la PA efectuadas por una enfermera o por el mismo paciente. Las mediciones indirectas de la PA están sujetas a la posibilidad de errores considerables. Fue en la década de los sesenta, cuando aparecieron las primeras publicaciones sobre mediciones de la PA obtenidas mediante equipos semiautomáticos de registro ambulatorio no invasivo de la PA (1-3). Por otra parte, estos primeros equipos semiautomáticos de medición de la PA que se emplearon, eran engorrosos y molestos, e interferían con la actividad normal del individuo. En algunos casos además, las observaciones se hicieron en pacientes que tenían su movilidad restringida a su cama o a una silla contigua. Los datos obtenidos de esta forma, aunque útiles en el entorno hospitalario, carecían de verdadero valor en lo que respecta a los cambios que se pueden producir en la PA del individuo en su actividad diaria, expuesto a las influencias del entorno laboral y familiar. En algunos de estos estudios se sugería que la PA era más alta durante la mañana, justo después del despertar, y que a partir de ese momento comenzaba a descender progresivamente a lo largo del día. En otros estudios sin embargo, la PA aumentaba progresivamente a lo largo de todo el día. En todos ellos se coincidió en la detección de un descenso de la PA durante el sueño (4-5). Sin embargo, la utilización creciente de los registros ambulatorios automáticos ha proporcionado un gran empuje al conocimiento de los fenómenos de cambios de la PA a lo largo de las 24 horas y de su significado fisiopatológico y clínico.

Fisiológicamente, los niveles de presión arterial (PA) no son idénticos de unos individuos a otros, ni tampoco lo son para un mismo individuo a lo largo del período diario de 24 horas. La PA presenta un ascenso matutino, durante el período de actividad diurno y un descenso durante el sueño nocturno. A este patrón rítmico a lo largo de las 24 horas, que no es exclusivo de la presión arterial, y que está presente en numerosos parámetros fisiológicos en animales y humanos, se le conoce como ritmo circadiano (4) o variabilidad diaria (circadiana) de la PA (6).

Pueden existir diferentes patrones de ritmicidad circadiana según los distintos parámetros fisiológicos estudiados, así como diferentes mecanismos biológicos subyacentes que los originan. En este sentido, la temperatura corporal (7) o la secreción de cortisol (8), por ejemplo, siguen un patrón rítmico a lo largo de las 24 horas, que está básicamente gobernado por un "mecanismo de relojería endógeno" que define la morfología de sus curvas de variación en las 24 horas, haciéndolas así depender, principalmente, del momento cronológico del día. Por otra parte, existen otros parámetros fisiológicos como es el caso de la PA, que siguen una variabilidad a lo largo de las 24 horas que, en realidad, es más dependiente del ciclo de actividad - reposo, o mejor, actividad - sueño, que de una ritmicidad endógena propiamente dicha (6). Como de forma habitual, pero no necesariamente, el ciclo de actividad - reposo coincide con el de día (luz) - noche (oscuridad), a la variación u oscilación de la PA en las 24 horas se la conoce también como ritmo nictameral o variabilidad nictemeral de la PA (9). 


Variabilidad circadiana de la presión arterial
Actualmente está bien establecido que el comportamiento cíclico circadiano de la PA durante las 24 horas, que se aprecia en un 90% de los individuos normotensos y en un 70 - 80% de los pacientes hipertensos, presenta sus valores más altos durante el período matutino y los más bajos durante el período de sueño (9). El sueño es un proceso activo regulado por el sistema nervioso central y compuesto por distintos ciclos que recurren de forma regular a lo largo del reposo nocturno (10). Existen dos ciclos básicos: el período "sin ensueños" o de onda lenta (llamado así, por las ondas de baja frecuencia y amplitud alta, objetivadas en el electroencefalograma) y el período de "ensueños" o de movimientos oculares rápidos (fase REM), en el cual, se registran ondas de alta frecuencia y baja amplitud en el electroencefalograma, similares a las detectadas durante el estado de vigilia. Los estadíos más profundos de sueño de onda lenta (estadíos 3 y 4) ocurren en las 2 primeras horas de iniciado el sueño, mientras que los períodos REM ocurren en ciclos de 90 minutos.

El cambio de los niveles de PA se produce estrechamente ligado a la pérdida del estado de vigilia. Durante la primera hora de sueño se presenta una bajada progresiva de la PA, alcanzando su máxima disminución (de un 15-20%) a las 2 horas de iniciado el sueño (11-17), coincidiendo con los estadíos más profundos del período de sueño de onda lenta (estadíos 3 y 4). Durante el sueño REM, la PA se sitúa al mismo nivel que el que alcanza en el estadío 2 del sueño de onda lenta, es decir, aproximadamente un 10% menor que el estado de vigilia. En esta fase REM, la PA es además, mucho más variable, con fluctuaciones de hasta 30 mmHg en sólo unos pocos minutos (17). Similares incrementos de PA, mediados por vasoconstricción simpática, se observan durante la inducción de complejos "K" en el electroencefalograma, que son breves períodos de despertar, durante los estadíos 1 y 2 del sueño de onda lenta y que se producen en respuesta a estímulos externos (14).

Se ha comentado que la disminución de los valores de la PA durante el sueño nocturno, respecto al período de vigilia, tiene un promedio de aproximadamente un 20%. No obstante, pueden haber variaciones significativas de la norma general en los perfiles individuales de determinados pacientes (15). Se considera como fisiológica una reducción de la PA durante el sueño superior al 10%, tanto para la PA sistólica como para la diastólica, siendo los valores inferiores a éstos, indicativos de un descenso reducido (74). Además de la expresión porcentual, también puede valorarse la reducción de las cifras de la PA durante el período nocturno, mediante la estimación del llamado cociente actividad / sueño. Valores de este cociente inferiores a 1.03 para la PA sistólica e inferiores a 1.07 para la diastólica, se pueden considerar indicativos de supresión de la ritmicidad circadiana de la PA, independientemente de los valores de PA alcanzados (5). En general, el patrón circadiano de la PA se mantiene en los hipertensos similar al de los normotensos, pero con una mayor elevación de las cifras de PA a lo largo de todo el perfil circadiano (2). Sin embargo, existen ciertos subgrupos de hipertensos en los que la variabilidad circadiana está reducida de forma constante, discutiéndose su significación en términos de pronóstico del desarrollo de daño orgánico, y especialmente si esta alteración de la variabilidad circadiana es causa o consecuencia del daño subyacente en los órganos diana. Los cambios hormonales que acompañan a estos cambios circadianos de PA y a los cambios de la actividad se han considerado en otro capítulo, por lo que no vamos a reflejarlos aquí.


Ascenso matutino de la presión arterial
A finales de la década de los setenta, dos grupos de investigadores ingleses examinaron el aumento de la PA en las primeras horas de la mañana y su comportamiento a lo largo de las 24 horas, utilizando para ello, equipos de medición intrarterial continua de la PA que se aplicaban incluso en pacientes ambulantes. Millar-Craig y cols., de Middlesex, reportaron que la PA comenzaba a aumentar tempranamente durante la mañana, antes del despertar (que ocurría aproximadamente a las 07:00 horas), que era máxima a mitad de la mañana y que desde entonces comenzaba a descender progresivamente a lo largo del resto del día, alcanzando sus valores más bajos a las 03:00 horas, a partir de cuyo momento comenzaba su ascenso de nuevo, primero de forma suave, y luego, a partir de las 05:00-06:00 horas, de forma rápida. La curva circadiana de la PA adoptaba así una morfología sinusoidal, con un ascenso progresivo previo al despertar y que sugería por tanto, un componente de ritmicidad endógena en su génesis (4).

Sin embargo, Floras y cols. del Radcliffe Infirmary de Oxford, encontraron que el mayor incremento de la PA ocurría bruscamente en el tiempo del despertar y que en las dos horas previas a éste, se producía sólo un pequeño incremento de la PA (18). Posteriormente, Litter aportó información adicional en este sentido, indicando que no había encontrado en sus pacientes ningún incremento apreciable de la PA previo al despertar (19). Recientemente Baumgart, usando métodos no invasivos de registro automático en 111 pacientes normotensos y en 109 hipertensos, no encontró tampoco ningún incremento significativo de la PA durante el sueño, detectando un brusco aumento de la misma dentro de la primera hora tras el despertar. La velocidad de este incremento de la PA fue dependiente del período de latencia transcurrido entre el despertar y el levantarse (20).

En conjunto, con los datos aportados por estos estudios, se ha postulado que el patrón aparentemente sinusoidal de la PA, con elevación progresiva de la misma en las primeras horas de la mañana observado por algunos autores, es probablemente un artefacto derivado de la promediación de registros de individuos que se despiertan en diferentes momentos; cuando los registros se sincronizan con el momento del despertar, se observa un brusco incremento de la PA a partir de ese momento, sea cual sea la hora del día en el que ocurra, quedando abolido así el patrón sinusoidal matutino. Pese a todo, y también recientemente, el grupo de Middlesex continúa encontrando un incremento de la PA previo al despertar (21).

En todos los estudios antes citados, no se valoró la distinción de si el incremento brusco de la PA, que la mayoría de los autores encontraban tras el despertar, se producía realmente tras éste, u ocurría más bien tras el hecho, en sí, de levantarse y adoptar la bipedestación. Fue ya en l992, cuando Khoury y cols. abordan por primera vez el problema en un grupo de 15 pacientes normotensos y 11 hipertensos. Utilizando métodos no invasivos de registro automático ambulatorio de la PA, se estudió el incremento matutino de la PA en el período de tiempo comprendido entre una hora antes del despertar y los 90 minutos siguientes a éste. De forma aleatoria, los pacientes se levantaban nada más despertarse y deambulaban durante 60 minutos, o bien permanecían despiertos, pero acostados, durante los 60 minutos, y luego se levantaban, deambulando entonces, durante 30 minutos. Sus resultados mostraron que la PA y la frecuencia cardíaca (FC) iban disminuyendo progresivamente desde el inicio del sueño, alcanzando su valor mínimo dos horas antes del despertar, permaneciendo también a esos mismos niveles durante la hora previa al despertar. Tanto en normotensos como en hipertensos, la PA y la FC cambiaron poco durante los 60 minutos después del despertar cuando los individuos permanecieron acostados durante dicho período. Sin embargo, las presiones y frecuencias cardíacas aumentaban bruscamente a partir del momento de levantarse. Así pues, los autores concluyen que el incremento matutino de la PA y pulso, habitualmente observados en los ritmos de estos parámetros, son principalmente debidos al hecho de levantarse y no al hecho del despertar. No se valoró, sin embargo, la contribución por separado en el incremento matutino de la PA, de los componentes relativos al levantarse (bipedestación) y el relativo al inicio de la actividad física propiamente dicha (22).

Es evidente que en el ritmo circadiano de la PA existe un rápido aumento matutino de la misma, que contrasta con el descenso durante el sueño nocturno. La explicación de este fenómeno se ha atribuido al comportamiento, también circadiano, del balance de la activación simpático-vagal (con un súbito aumento matutino de la estimulación simpática y un descenso de la actividad vagal) (23), al ritmo circadiano de las secreciones de epinefrina y norepinefrina, que están aumentadas por la mañana (24-25), y a los hallazgos de Panza y cols. que sugieren la existencia de un ritmo circadiano en el tono vascular, el cual parece debido, total o parcialmente, a un aumento matutino de la actividad simpática alfa vasoconstrictora, en relación probablemente, con los niveles elevados de norepinefrina y a un aumento en la activación nerviosa simpática antes citados (26). Estos hallazgos son acordes con anteriores obervaciones que sugerían la existencia de oscilaciones rítmicas circadianas en flujos y resistencias vasculares (27). Por otra parte, aportaciones recientes de que el tono vascular coronario puede estar aumentado durante la mañana (28-29), son congruentes con la hipótesis de un aumento matutino circadiano del tono vascular general del organismo. Un aumento de la actividad adrenérgica alfa vasoconstrictora ha sido demostrada, además, en varias enfermedades cardiovasculares, incluyendo la hipertensión (30-31).

No obstante, hay que resaltar que otros mecanismos distintos, como un aumento en la sensibilidad postsináptica vascular durante las horas de la mañana, podría aumentar la respuesta a la norepinefrina y a otros estimulantes que no están relacionados con el tono simpático. Además, el tono vascular del antebrazo, sobre el que Panza y cols. efectuaron su estudio, parece estar lejos del complejo patrón de interacciones autonómicas existente en otros territorios vasculares, como el coronario, donde intervienen receptores alfa y beta adrenérgicos junto con receptores colinérgicos muscarínicos (32).

Respecto a la FC, en el estudio ya clásico de Millar-Craig (4), se observó, que tanto en hipertensos como en normotensos fue máxima a mediodía, disminuyendo de forma progresiva desde ese momento hasta alcanzar un mínimo durante el sueño. No obstante, en el grupo de hipertensos, la FC permanecía baja hasta el momento del despertar, mientras que en normotensos parecía existir un incremento previo al despertar. Estos hallazgos coincidían con los de Clarke y cols. (33). Estudios recientes, sin embargo, no encuentran diferencias significativas en el comportamiento de la FC entre pacientes normotensos e hipertensos, y atribuyen el aumento matutino de la FC principalmente al hecho del despertar - levantarse (20, 22).


Formas de medida del ascenso matutino de presión arterial
Si consideramos que la elevación matutina de PA es un fenómeno de significado clínico y patológico, debemos establecer los métodos para su valoración. Como hemos comentado a lo largo de los párrafos anteriores, la elevación matutina de la PA se produce principalmente por el hecho del despertar y por el inicio de la actividad cotidiana. Ello implica que precisar el momento en que se producen estos hechos es crucial para su valoración, asumiendo que las medidas de PA se realizan de forma automática con equipos diseñados a tal fin.

La utilización directa de la información que nos ofrece el monitor, dividiendo las 24 horas en períodos de día y noche, cualquiera que sea la definición horaria de éstos, puede introducir importantes sesgos cuando valoremos los cambios de PA desde el descanso nocturno a la actividad diurna. Estos sesgos son de mayor magnitud cuando utilizamos los llamados períodos amplios, que regularmente establecen el período diurno entre las 08:00 y las 22:00 horas y la noche entre las 23:00 y las 07:00 horas, que los llamados períodos cortos o restringidos en que se eliminan del análisis los períodos tradicionales, por ejemplo el período diurno entre las 10:00 y las 22:00 horas y período nocturno entre la medianoche y las 06:00 horas (34).

Para obviar los sesgos podemos introducir la realización de un minidiario por parte del paciente que permite establecer claramente el momento de acostarse y de levantarse, así como si se han producido interrupciones importantes del sueño con deambulación nocturna del paciente. En este caso, precisando el momento de levantarse, se puede estimar el cambio de PA producido en las primeras horas de actividad.

Otros dos métodos merecen comentario. En primer lugar es la utilización de equipos que permitan medir la actividad de un individuo como el Actigraph (35). Éstos registran el grado de actividad física de un individuo a lo largo de las 24 horas y se detecta claramente el incremento de actividad tras el despertar y levantarse. Son equipos de elevado coste económico, con ciertas dificultades de utilización y que sólo se emplean para investigación. En segundo lugar tenemos una aproximación más asequible en un medio clínico habitual, como es el combinar con la realización del minidiario el que el paciente realice una medida de PA pulsando el botón del monitor en el momento de despertarse y tras haberse levantando. Ello permite tener valores de PA tras el despertar y tras tomar la bipedestación, sin modificar la secuencia de medidas automáticas que tiene programado el monitor. Este método es el que ha sido utilizado por nosotros para el estudio de los cambios matutinos de PA (36) y para el estudio ACAMPA actualmente en curso (ver addendum).


Valoración de la respuesta terapéutica en la variabilidad circadiana de la presión arterial
La valoración de la respuesta antihipertensiva a los diferentes fármacos utilizados es crucial debido a que el riesgo cardiovascular y/o renal de un hipertenso depende en mayor medida de la PA alcanzada durante el tratamiento que de los valores de PA cuando se establece el diagnóstico. Pero junto a la reducción absoluta de los valores de PA, durante los últimos años se considera que la homogeneidad a lo largo de las 24 horas del descanso, y la reducción del pico matutino de PA, son de relevancia para obtener la reducción del daño orgánico asociado a la hipertensión, y por ende reducir la morbi-mortalidad a largo plazo (37). Sobre la homogeneidad del descanso de PA a lo largo de las 24 horas se ha publicado gran número de trabajos y se posee un gran caudal de conocimientos en la actualidad. Por el contrario, la elevación matutina de la PA ha recibido mucha menos atención y los datos que actualmente se poseen aún no permiten obtener conclusiones definitivas.

Debido a la tendencia a utilizar dosis únicas de los fármacos antihipertensivos, la preocupación ha sido la disminución marcada de eficacia, cuando no la pérdida, en las últimas horas interdosis que corresponden habitualmente a las primeras horas de la mañana, el período de mayor vulnerabilidad cardiovascular. La resolución de este problema en los fármacos cuya duración no alcanza claramente las 24 horas, se ha intentado mediante la administración nocturna del fármaco (38) o bien mediante el aumento de dosis. En el primer caso, algunos calcioantagonistas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y beta-bloqueantes, administrados de noche han demostrado una menor elevación matutina de la PA, pero frecuentemente se traslada el problema de la no cobertura adecuada a las últimas horas del día, donde también puede observarse una elevación de los valores de PA (39-42). En el segundo caso, el incremento de dosis lleva a producir descensos importantes de los niveles de PA cuando el efecto del fármaco es máximo, lo que puede repercutir negativamente en el paciente al reducir la perfusión de órganos vitales.

Con el fin de evaluar adecuadamente estos aspectos, la Food and Drug Administration de Estados Unidos (FDA) estableció un índice llamado trough/peak, cuya traducción castellana podría ser valle-pico (índice TP). Con él se valora el momento de máximo descenso de la PA producido por el fármaco, el pico, y el efecto residual antes de la siguiente dosis, el valle. Para que un fármaco antihipertensivo sea aprobado por la FDA debe tener un índice de al menos el 50%, con una reducción de PA superior a 5mmHg. Los cálculos de este índice se realizan mediante tomas manuales de PA repetidas en un ambiente controlado tras la administración del fármaco.

La introducción de equipos automáticos permite la realización de estas medidas en condiciones normales y su utilización para el cálculo del índice TP se ha generalizado. Pero en este caso surgen problemas que pueden introducir sesgos de consideración. Uno de ellos deriva de la homogeneidad del ambiente controlado, ya que éste desaparece y se introduce la variabilidad de la diferente actividad del individuo de unos momentos a otros, con la superposición de esta variabilidad a la acción del fármaco. Con ello se valoran cambios por el tratamiento en períodos con muy distinta actividad, y considerando que los cambios producidos por el tratamiento pueden ser inferiores a los cambios que se pueden producir por la distinta actividad. Otro, de no menos importancia, es el escoger los períodos ventana de pico y valle (figura 1). Si estos períodos se definen de forma restringida, a uno o dos períodos horarios, su reproducibilidad es escasa y si se amplian posiblemente se están introduciendo un gran número de factores no relacionados con la actividad del fármaco.

Figura 1.Representación esquemática del cálculo del índice TP y del smoothness index. Pico: reducción entre las 11:00 y las 15:00; Valle: reducción entre las 05:00 y las 08:00; Índice TP cociente entre la reducción del valle y del pico; Smoothness index es la media de las reducciones dividido por su desviación típica.

Así pues los valores de índice TP obtenidos mediante monitorización ambulatoria de la presión arterial se caracterizan por una pobre reproducibilidad, y porque en ocasiones tienen valores de escasa importancia biológica, por ejemplo inferiores a 0 o superiores a 1. Aunque han sido varios los métodos que se han ensayado para reducir estas posibles desviaciones, el resultado no es satisfactorio.

Para obviar este problema recientemente se ha introducido el llamado “smoothness index” (SI) (43), figura 1. Este índice considera la reducción de PA horaria obtenida a lo largo de las 24 horas y la relaciona con una medida de variabilidad como es la desviación típica de estos descensos. Así el índice es el cociente entre el valor medio de los descensos horarios de
24 horas y el valor de su desviación típica. Este índice se ha mostrado reproducible, y se ha relacionado con la reducción de la masa del ventrículo izquierdo observada en pacientes hipertensos tratados durante un año con lisinopril (44). Aunque el índice tiene limitaciones hasta la actualidad, especialmente porque no ofrece información respecto a cuándo se producen los descensos, parece el más razonable, pero antes de su generalización deberán definirse mejor un gran número de aspectos no conocidos.

Respecto a la valoración de la elevación matutina, existe un gran desconocimiento de la misma y de su importancia, y no se han propuesto ni ensayado métodos fidedignos para su estimación y comparación del efecto de los fármacos. Una aproximación que podría valorar al mismo tiempo el equilibrio del descenso de PA a lo largo de las 24 horas y lo que sucede en las primeras horas, es un método que llamaríamos análisis de bloques. En este método se observa la actividad antihipertensiva de un fármaco durante el período de actividad, primer bloque definido entre las 10:00 horas de la mañana y las 22:00 horas, durante el período nocturno, segundo bloque definido desde medianoche hasta las 06:00 horas, durante la elevación matutina, tercer bloque que recoge las últimas 4 horas de monitorización, y un cuarto bloque durante la actividad matutina, recogida entre las 08:00 y el mediodía. Con la simple observación de los valores de descenso de PA en estos cuatro bloques, fácilmente puede apreciarse si los descensos de PA están balanceados a lo largo de las 24 horas o si existen grandes variaciones entre ellos.

Un ejemplo práctico se observa en un estudio recientemente comunicado que comparaba la actividad de dos antagonistas del receptor AT1 de la angiotensina II, telmisartan y losartan (45), figura 2. Mientras existen ligeras diferencias no significativas entre el descenso de PA producido por telmisartan y losartan durante el bloque uno (actividad), estas diferencias se magnifican durante el bloque dos (sueño) y especialmente en los bloques tres (elevación matutina) y cuatro (actividad en la mañana). Al mismo tiempo se puede apreciar cómo los descensos con telmisartan son prácticamente equivalentes en los cuatro bloques, indicando una reducción balanceada de PA a lo largo de las 24 horas.

Figura 2.Ejemplo de la estimación de la reducción en la elevación matutina de la PA, utilizando el método por bloques. Mientras existen ligeras diferencias no significativas entre el descenso de PA producido por telmisartan y losartan durante el bloque uno (media de 24 horas), estas diferencias se magnifican durante el bloque dos (actividad) y especialmente en los bloques tres (noche) y cuatro (actividad en la mañana). (45)

Conclusiones
La variabilidad circadiana de PA a lo largo de 24 horas está mediada principalmente por la sucesión de fases de vigilia-sueño. Ésta va acompañada de cambios circadianos de otros sistemas, y entre todos condicionan un mayor riesgo cardiovascular concentrado en momentos del día en los que se produce el incremento de demanda por la actividad. Las primeras horas de la mañana concentran el mayor riesgo, ya que es aquí donde se producen los cambios más marcados de PA. El estudio de este incremento matutino de PA presenta dificultades metodológicas que se traducen en su menor conocimiento. Con los medios actuales podemos conocer mejor este fenómeno y observar la actividad de los fármacos antihipertensivos sobre el mismo.

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