Aproximación cronoterapéutica para el control de la presión arterial  durante las 24 horas: las horas cruciales
 
Introducción
Existen numerosos estudios que nos informan acerca del grado de control de la PA en la población hipertensa. La medición de la PA en estos estudios ha sido registrada en el consultorio por parte del médico o de la enfermera, es la llamada PA de la consulta o PA casual (PA clínica), que hemos de diferenciar de la PA ambulatoria obtenida con el MAPA. La PA casual sólo representa un momento del perfil circadiano de la PA a lo largo de las 24 horas y está sujeta en la mayoría de los individuos a diversos factores que la pueden modificar, entre los que se encuentra el efecto de bata blanca (reacción de alerta ante la toma de la PA). De acuerdo con las nuevas directrices del 6º Informe del Joint National Committee (JNC-VI) (1) y de la Sociedad Internacional de Hipertensión-Organización Mundial de la Salud (SIH-OMS) (2), el control de las cifras elevadas de PA se establece en unos niveles por debajo de 140/90 mmHg, pero sería aconsejable llegar a los niveles de normalidad (por debajo de 130/85 mmHg), especialmente en pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia cardíaca o insuficiencia renal. Incluso se proponen niveles inferiores en pacientes con proteinuria superior a 1 g/24 h (aconsejable por debajo de 125/75 mmHg). De acuerdo con todas estas orientaciones el grado de control de la PA en la población hipertensa deja mucho que desear. Diversos estudios realizados fuera y dentro de nuestro ámbito indican que el objetivo terapéutico del tratamiento farmacológico no llega al 50%, y lo más habitual es que sólo una cuarta parte de los pacientes estén controlados, si nos atenemos a las cifras recomendadas por aquellos organismos. 
A lo largo de los temas que se han ido desarrollando en la monografía, queda resaltada la importancia del control de la PA no sólo en un momento puntual del día, sino durante las 24 horas. Prácticamente pocos son los estudios que valoran la eficacia del control de la PA en hipertensos tratados farmacológicamente durante las 24 horas  . La presentación circadiana de los eventos cardiovasculares, nos indica que las primeras horas de la mañana han de formar parte del esquema terapéutico de cualquier hipertenso, constituyen unas horas cruciales. Por todo ello, el enfoque actual del tratamiento de la HTA ha de ser realizado desde un punto de vista cronoterapéutico, en el que se tenga en cuenta las 24 horas del día, el patrón circadiano de la presión arterial y el patrón circadiano de sus complicaciones. En suma, se ha de considerar un enfoque cronoterapéutico. La meta que se ha de alcanzar es que la PA esté controlada las 24 horas del día.


Cronoterapia
Hemos de tener presente que todos los organismos vivos, incluyendo el hombre, se organizan en función del tiempo. Por ello es lógico establecer que no sólo la cantidad “correcta” de la substancia “correcta” ha de estar en el lugar “correcto”, sino también en el tiempo “correcto” (5). Esto cobra mayor importancia cuando un organismo o individuo tiene que actuar o reaccionar lo más favorablemente posible ante unas condiciones ambientales o bióticas, que ya son por sí mismas extremadamente períodicas. Por este motivo, los compuestos exógenos, incluyendo los fármacos, pueden variar en su finalidad dependiendo del tiempo de exposición. En los últimos años se ha puesto de manifiesto que tanto la farmacocinética como la farmacotoxicidad de varios fármacos, pueden variar en función de la hora del día de su administración. La cronocinética de un fármaco hace referencia a las diferencias producidas, según su hora de administración, en cuanto a su absorción, distribución y eliminación. La cronocinética de un fármaco puede variar según la dosis y la formulación en la que ha sido preparado. Así, algún preparado puede tener una tasa de disolución que sea pH dependiente, con lo que la farmacocinética del fármaco puede variar según se administre por la mañana o por la noche, donde las condiciones de pH en el estómago difieren. Varios fármacos pueden tener un comportamiento cronocinético, como es el caso de benzodiacepinas, agonistas y antagonistas de los receptores beta, antiinflamatorios no-esteroideos, etc. Un aspecto de suma importancia y poco estudiado de la cronofarmacología lo constituye la cronoestesia, que se define como las diferencias producidas en los efectos de un fármaco (deseados o no) según la hora de su administración. Ello se debe a que el número de receptores, las vías metabólicas y la unión a proteínas con el fármaco pueden variar según la hora del día. Un efecto cronoestésico ha sido descrito en varios grupos farmacológicos, como analgésicos, anticoagulantes, betabloqueantes, etc.

La cronoterapia supone una aproximación al tratamiento que tenga en cuenta las variaciones circadianas. Más específicamente, se define a la cronoterapia como la liberación de unas cantidades del fármaco a lo largo de las 24 horas, que tenga en consideración la presentación circadiana de la enfermedad o de los síntomas del proceso patológico en cuestión (6). En el caso de la hipercolesterolemia, por ejemplo, la administración de los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa se realiza por la noche, dado que el metabolismo del colesterol es más activo en el período nocturno. Las crisis asmáticas se intensifican en las primeras horas de la noche, por lo que la administración de teofilina tiene que cubrir particularmente ese período. Para una misma patología la administración horaria puede ser diferente. Es el caso de la úlcera péptica, que se acentúa por la noche, se recomienda la administración de los antagonistas de los receptores de la H2 por la noche, mientras que los inhibidores de la bomba de protones es preferible darlos por la mañana. Un aspecto donde la cronoterapia muestra toda su relevancia es en aquellas situaciones patológicas donde el riesgo o la intensidad de los síntomas varían de una forma predecible en el tiempo. En algunos casos está bien claro que la relación entre el efecto terapéutico y el efecto tóxico dependen de ciertos determinantes cronobiológicos. Por ello la cronoterapia merece especial atención en las circunstancias enumeradas en la Tabla 1. Tenemos varios ejemplos de varios síntomas que varían predeciblemente a lo largo de las 24 horas. Es el caso de la rinitis alérgica, del asma, de ciertos tipos de artritis, del dolor post-quirúrgico, de la enfermedad ulcerosa, del dolor migrañoso, y de los accidentes cardiovasculares, como ha sido descrito ampliamente en esta monografía. El inicio de la cronoterapia, sin estar entonces definida esta disciplina, se remonta al tratamiento con corticoides en el asma, hace más de treinta años. Se observó que la administración de corticoides por la noche podía tener serios efectos adversos al suprimir el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal. Se consideró administrar en una sola toma matutina, o en una toma diaria o a días alternos, incrementándose la dosis matutina, pero no el número de tomas en caso de precisarse. En la última década, una aproximación cronoterapéutica más fisiológica del asma consiste en administrar las 2/3 partes de la dosis por la mañana y el tercio restante a las 8 horas siguientes. Esta última forma de administración es más razonable dado que se reproduce el patrón circadiano endógeno de liberacion de corticoides, mejorando la eficacia y disminuyendo los efectos secundarios.

Donde la cronoterapia está cobrando especial relevancia es en el tratamiento cardiovascular y, particularmente, en el tratamiento de la hipertensión arterial. El estudio de la PA a lo largo de las 24 horas, con un marcado acento circadiano en las primeras horas de la mañana con respecto a los valores nocturnos, nos obliga a contemplar el tratamiento de la HTA desde una perspectiva cronoterapéutica, máxime cuando hemos visto a lo largo de esta monografía la importancia de este intervalo horario (el matutino) en el que se concentran la mayoría de los episodios cardiovasculares agudos. Vamos a dedicar con más atención un apartado a la cronoterapia de la HTA, pero antes abordaremos la importancia de la PA nocturna, que ya ha sido tratada en parte en el capítulo 3. El comportamiento de la PA por la noche y sus valores de normalidad son fundamentales para abordar el tratamiento de la PA de las 24 horas y de las horas matutinas.


Presión arterial nocturna
Está bien establecido que la presión arterial disminuye por la noche, coincidiendo con el reposo y el sueño. En el capítulo 3 ya se ha resaltado la importancia de este descenso y su relación con el sueño. A los sujetos en los que desciende la presión arterial por la noche se les llama “dipper” y a aquellos en los que la presión arterial no decrece por la noche se les denomina “no dipper” (7). En general se acepta una caída aceptable de la PA por la noche entre un 10% y un 20% respecto a los valores diurnos. En la actualidad está adquiriendo cada vez más importancia la hipótesis de que los pacientes hipertensos con un perfil de presión arterial “no dipper” podrían tener un peor pronóstico que los sujetos hipertensos con un patrón normal de caída de la presión arterial por la noche (“dippers”) (8). Así pues, durante la noche la presión arterial ha de estar también controlada. Ahora bien, ¿Cuál es la presión arterial nocturna normal? ¿Cuál es la relación entre presión arterial nocturna y afectación orgánica?

No está del todo establecido cuáles son las cifras de presión arterial nocturna normales, y a partir de qué valor considerarlas elevadas. La dificultad estriba en las diferentes aproximaciones utilizadas para definir una presión arterial ambulatoria normal. Por otra parte, nos encontramos en la imposibilidad ética de seguir prospectivamente a una población de sujetos con una determinación de presión arterial ambulatoria de 24 horas sin tratamiento médico para observar qué número de eventos cardiovasculares se presentan, cuando estamos convencidos que deberían ser tratados en base a su presión arterial convencional o casual. En general, los límites por encima de los cuales habría que considerar como hipertensión arterial serían una media de 137/85 mmHg durante el día, y una media de 120/70 mmHg durante la noche (9). El JNC-VI al que hemos hecho referencia anteriormente considera como normal, en base a diferentes valores de referencia publicados con la PA ambulatoria, una media de PA durante la noche inferior a 120/75 mmHg (1). Existen bastantes estudios que han correlacionado la presión arterial ambulatoria con la afectación orgánica atribuida a la hipertensión arterial. La PA ambulatoria se correlaciona más estrechamente con la afectación orgánica que las medidas convencionales de PA (PA casual). La correlación con la presión arterial nocturna es también superior a la presión arterial casual, y en sujetos hipertensos que no han recibido nunca tratamiento es superior a la presión arterial diurna (10). La caída de la presión arterial por la noche, también es un predictor sensible a la afectación orgánica. En los sujetos “no dipper”, se ha observado un aumento de la masa ventricular izquierda (11,12). Sin lugar a dudas el cerebro es el órgano más sensible a las acciones negativas de la HTA, y sin embargo se han realizado pocos estudios correlacionando la presión arterial ambulatoria con su afectación. Shimada et al. (13) realizaron un estudio donde observaron que las lesiones de la substancia blanca periventricular se asociaban con la presión arterial ambulatoria de las 24 horas, y no con la presión arterial convencional. La relación aún fue más estrecha con la presión arterial nocturna. Estos autores observaron además, en hipertensos ancianos, que el nivel de descenso de la presión arterial por la noche puede predecir el grado de afectación orgánica cerebral (14). También se ha descrito que los hipertensos con un patrón de presión arterial “no dipper” presentan más accidentes cerebrovasculares que los “dipper” (7). No obstante no todos los estudios han demostrado una superioridad de la presión arterial nocturna sobre la diurna en cuanto a repercusión orgánica. Así, Fagard et al. (15), con la finalidad de observar el grado de correlación entre la masa ventricular izquierda y la diferencia día-noche de presión arterial, realizaron un meta-análisis de 19 estudios comparativos que incluían un total de 1.223 pacientes. Observaron que la presión arterial nocturna se correlacionaba igual o discretamente menos que la presión arterial diurna con el índice de masa ventricular izquierda. Además, en la mitad de los estudios en los que se analizó la relación entre la diferencia día-noche de presión arterial y masa ventricular izquierda, no se detectó una correlación significativa.

El estudio de los factores fisiológicos que determinan el status “dipper” y los mecanismos fisiopatológicos que determinan el status “no dipper” no son del todo conocidos. Diversos factores ambientales pueden determinar el ritmo circadiano de la PA, como es el caso del tabaco y la ingesta de alcohol o sodio. De hecho, se ha observado en hipertensos negros de Sudáfrica unos valores nocturnos de PA mayores que en hipertensos blancos, y parece que está más en relación con cambios ambientales, que con determinantes genéticos (16). El ritmo circadiano de la PA y de la frecuencia cardíaca están estrechamente relacionados con la actividad del sistema nervioso simpático. En la fase del sueño no-REM, la disminución de PA y de FC se asocian a un decremento del estímulo simpático hacia el corazón, hacia el territorio vascular muscular y hacia la piel (17). Durante el descanso nocturno los niveles de catecolaminas descienden. Sin embargo, durante el sueño descienden más los niveles de adrenalina que los de noradrenalina. En el momento del despertar se incrementan los niveles de adrenalina, mientras que con el ortostatismo y el inicio de la actividad se incrementan más los niveles de noradrenalina (18). En los capítulos 2 y 3 se desarrollaron más estos aspectos.


Cronoterapia de la HTA
El tratamiento farmacológico de la HTA en la actualidad se ha intentado simplificar al máximo, procurando que el paciente tenga que tomar la medicación una sola vez al día. Con ello no sólo se consigue facilitar el tratamiento al paciente, sino que está demostrado que se mejora el cumplimiento o adherencia al tratamiento farmacológico (19). Uno de los factores que ha contribuido a la falta de control de la presión arterial en la población hipertensa, ha sido precisamente la falta del cumplimiento. A mayor número de tomas de un fármaco a lo largo del día, menor es el cumplimiento por parte del paciente. Por ello, a cualquier fármaco que ha aparecido en los últimos años para tratar la HTA, se le ha exigido que su acción antihipertensiva sea eficaz con una sola toma al día. La valoración de la eficacia de un fármaco a lo largo de las 24 horas se hace mediante el índice valle-pico (trough to peak) . En suma, el índice valle-pico (trough to peak ratio) o índice TP no es más que la relación entre la disminución de presión arterial al final del intervalo de la dosis (valle) y la máxima disminución conseguida después de administrar el fármaco (pico). Se suele expresar en tanto por ciento. En la Figura 1 se aprecia el significado del índice TP de dos fármacos. El fármaco A tiene un índice TP del 80% y el fármaco B del 33%. Obsérvese cómo el fármaco A consigue su efecto máximo de 25 mmHg de reducción de la presión arterial sistólica a la hora 6ª después de su administración, y al final del intervalo de dosificación todavía conserva una disminución de 20 mmHg (Índice TP = 20/25 en % = 80%). Por el contrario, el fármaco B, aunque consigue una disminución de presión arterial sistólica de 30 mmHg (en la 4ª hora), tiene un índice TP del 33%, dado que la disminución de presión arterial sistólica residual al final del intervalo de dosificación, es de 10 mmHg (Índice TP = 10/30 en % = 33%). En este ejemplo se observa claramente el significado del índice TP. En el caso del fármaco B, se consigue una buena disminución de la presión arterial sistólica en el pico, incluso superior a la del fármaco A. Sin embargo, al final del intervalo de dosificación, a la hora 24 de su administración, el fármaco B sólo conserva una disminución de la presión arterial de la tercera parte. Para este mismo fármaco y a la hora 12 después de su administración, la disminución de la presión arterial sistólica sigue siendo de 25 mmHg, por lo que el fármaco B si lo administráramos cada 12 horas tendría un índice TP del 83% (25/30 = 83%).

Figura 1. Índice valle/pico (TP) en dos fármacos. El fármaco A con un índice del 80% y el B del 33% (ver texto).

Un índice TP inferior al 50%-66% para un intervalo de dosificación de 24 horas, indica muy probablemente que ese fármaco se tendría que administrar como mínimo 2 veces al día. El índice TP es una medida que nos ayuda a escoger el intervalo de dosificación de un fármaco. Un índice TP adecuado evita descensos bruscos en las primeras horas y una ineficacia en las últimas horas (antes de la nueva toma del fármaco), con lo que se evita un incremento de las oscilaciones de la presión arterial. Si bien se ha asociado un incremento de la variabilidad de la presión arterial con la afectación de órgano diana (20), hoy por hoy no se ha demostrado en estudios prospectivos diseñados a tal fin que un buen índice TP se asocie a una disminución de la morbimortalidad cardiovascular asociada a la hipertensión arterial. Teóricamente, un fármaco con un buen índice TP cubre mayormente el ascenso matutino de la presión arterial, (que es el momento en el que se concentran la mayoría de los eventos cardiovasculares).

Estudios donde se analice la eficacia durante las 24 horas comparando la administración matutina o la nocturna, o estudios donde se compare la eficacia entre diferentes fármacos durante las 24 horas realizando un análisis por bloques, nos permiten acercarnos al tratamiento de la HTA desde un punto de vista cronoterapéutico. No existen muchos estudios bajo este enfoque, bien diseñados y con un análisis estadístico apropiado, no obstante veamos algunos de los más relevantes. Palatini et al. (21) estudian los efectos sobre la PA de 24 horas de la dosificación matutina frente a la vespertina de un inhibidor de la ECA (Quinapril), en una sola toma diaria en un estudio doble ciego. Simultáneamente midieron la variación circadiana de la producción de angiotensina II. En este estudio se observó que la dosis que se administró por la noche producía un mayor descenso de la presión arterial durante la noche, con respecto a la administración matutina del fármaco (ver Tabla 2). Sin embargo, la reducción de la PA a lo largo del día fue similar en ambos grupos. También se redujo en mayor intensidad la producción de angiotensina II por la noche cuando el Quinapril se administraba por la noche. Para estos autores, pues, la administración nocturna de Quinapril indujo un control superior de la PA a lo largo de las 24 horas. Picketing et al. (22) realizaron un estudio multicéntrico en 111 hipertensos esenciales a los que se les administró Doxazosina en una única toma por la noche. Los pacientes fueron valorados mediante una MAPA antes de iniciar el tratamiento y tras 8 semanas de tratamiento, previamente ajustado según la PA convencional. Se inició con una dosis de 1 mg por la noche y se incrementó semanalmente hasta conseguir una PA diastólica inferior a 90 mmHg o una reducción de 10 mmHg con respecto a los valores basales. La dosis máxima alcanzada fue de 16 mg. El análisis de la reducción de PA se hizo por bloques,  . Se valoraron 4 intervalos de 6 horas: de las 24:00 a las 05:00 horas, de las 06:00 a las 11:00 horas, de las 12:00 a las 17:00 horas y de las 18:00 a las 23:00 horas. La disminución de PA sistólica y diastólica respectivamente en cada uno de estos períodos fue de 5/5 mmHg, 10/9 mmHg, 8/6 mmHg y 5/5 mmHg. La mayor reducción se consiguió en el intervalo de las 06:00 a las 11:00 horas de la mañana (10/9 mmHg). Kario y Shimada (23) realizaron un interesante estudio donde administraron Amlodipino por la mañana en 55 pacientes hipertensos ancianos. Los sujetos se agruparon en función de la disminución de la PA nocturna en tres grupos: “no dippers” (reducción de la PA nocturna inferior al 10%), “dippers” (reducción entre el 10% y el 20%) y extremadamente “dippers” (reducción superior al 20%). La PA casual y la PA diurna eran similares en los tres grupos. La administración de amlodipino consiguió una reducción de la PA diurna similar en los tres grupos. Sin embargo, la PA nocturna se redujo significativamente en los “no dippers”, y en menor medida en los “dippers”. En los extremadamente “dippers” no se objetivó una disminución de la PA por la noche (ver Tabla 3). Este estudio demuestra que la administración de un calcioantagonista con una vida media larga desciende la PA por la noche en función de los niveles de la PA nocturna, de forma que cuanto más elevada se encuentra, mayor es el descenso nocturno. White et al. (24) estudian mediante la MAPA la acción de la administración matutina o nocturna del nisoldipino (calcioantagonista dihidropiridínico) en una formulación de liberación lenta en 85 hipertensos. Después de una fase de placebo los pacientes fueron randomizados a 20 mg de nisoldipino en toma matutina o toma vespertina durante 4 semanas y posteriormente se cruzaron durante 4 semanas más para recibir la dosis por la noche (los que la recibían por la mañana) y viceversa. Los valores basales de PA y los cambios según la administración fuera matutina o vespertina pueden verse en la Tabla 4. Los cambios medios durante las 24 horas con respecto a los niveles basales no variaron según la administración fuera diurna o nocturna. No obstante, se observó una reducción significativamente superior en el período diurno cuando la administración se realizó por la mañana. Así mismo, se observó un significativo incremento de la frecuencia cardíaca en las primeras horas de la mañana cuando nisoldipino se administró por la noche.

Lacouciere et al. (25) comparan la eficacia antihipertensiva durante las
24 horas entre Telmisartan (un antagonista de la angiotensina II), Amlodipino y placebo mediante la MAPA. Después de una fase inicial de placebo de 2 semanas, 81 pacientes se randomizaron a placebo, 73 a Telmisartán y 78 a Amlodipino en un doble ciego de 12 semanas. La dosis de Telmisartan se ajustó entre 40 y 120 mg/día en toma diaria y la de Amlodipino entre
5 y 10 mg/día para conseguir una PA diastólica casual inferior a 90 mmHg. La reducción de la PA casual al final del estudio fue similar con ambos fármacos. Los valores globales de descenso durante las 24 horas según la MAPA fueron similares con los dos fármacos. El análisis por bloques, mostró sin embargo un mayor descenso con Telmisartan en el período nocturno y en el período de las últimas 4 horas (antes de la administración de la dosis matutina), que alcanzó significación estadística para la PA diastólica (ver Figura 2). Es interesante resaltar también de este estudio que se observa una frecuencia cardíaca matutina inferior en los pacientes tratados con Telmisartan con respecto a Amlodipino. También recientemente se ha comparado la eficacia antihipertensiva durante 24 horas de dos antagonistas de la angiotensina II mediante el análisis por bloques. Así Mallion et al. (26) comparan en 223 hipertensos esenciales Losartan frente a Telmisartan en un estudio doble ciego de 6 semanas de duración. Se observa que tanto en el período de las 24 horas como en el período de las 18 a las 24 horas después de la administración del fármaco Telmisartan 40 mg y Telmisartan 80 mg reducen significativamente la PA sistólica y diastólica con respecto a Losartan 50 mg (ver Tabla 5). Este tipo de análisis mediante la MAPA permite detectar sutiles diferencias en el control de la PA en diferentes intervalos horarios. En este caso se observa cómo es posible reducir significativamente la PA en las últimas horas tras la administración de Telmisartan, controlando más eficazmente el incremento matutino de PA.

Figura 2.Comparación de la eficacia antihipertensiva a lo largo de las 24 horas de Telmisartan y Amlodipino frente a placebo (ver texto).

¿A qué hora se debe administrar el fármaco antihipertensivo?
A la luz de los datos hasta ahora analizados y lo comentado en capítulos anteriores de esta monografía, la mejor hora de administración de un fármaco es aquélla que permite controlar la PA a lo largo de las 24 horas. Es en las primeras horas de la mañana cuando este control es más deficitario y es precisamente en este momento cuando se concentran la mayoría de las complicaciones agudas cardiovasculares. La administración de un fármaco en una sola toma al día es la preferida, especialmente en el tratamiento de la hipertensión arterial, dado que al igual que otras situaciones crónicas la adherencia al tratamiento siempre es mayor cuanto menos veces al día se tenga que administrar un fármaco. Así pues, aquellos fármacos que preserven su eficacia con una sola toma diaria serán los más aconsejables. En este caso la administración puede ser matutina o por la noche. La administración del fármaco por la noche, parece controlar con más eficacia las primeras horas de la mañana, especialmente con aquellos fármacos que actúan sobre el sistema adrenérgico, como es el caso de la doxazosina (22), pero atenuándose su eficacia en las horas vespertinas. Un inconveniente añadido a la administración nocturna es el producir una disminución excesiva de la PA por la noche, cuando ésta desciende fisiológicamente. Así se ha demostrado en la administración por la noche de inhibidores de la ECA (27). Dado que los cambios fisiológicos matutinos se acompañan de una activación del sistema simpático, no es deseable un incremento de la frecuencia cardíaca en este período del día. De hecho se ha sugerido un incremento de las complicaciones cardíacas asociadas a tratamiento antihipertensivo con activación adrenérgica concomitante (28).

Los modernos sistemas de liberación de fármacos tienen un enfoque cronoterapéutico importante. En parte se han desarrollado ampliamente para contrarrestar los efectos negativos asociados a la activación simpática producida por calcioantagonistas de acción corta. Pero también con la finalidad de prolongar la acción más allá de unas pocas horas y conseguir un control de las 24 horas. La alternativa más reciente de estos modernos sistemas de liberación permiten predecir la hora de inicio de acción después de su administración y se han diseñado pensando en su administración nocturna. De esta forma podemos esperar que su acción se inicie en las primeras horas de la mañana, cuando la presión arterial se incrementa con más brusquedad en un intervalo de tiempo relativamente corto. Así, mediante una formulación de liberación tardía de verapamilo se ha conseguido retrasar el inicio de la acción entre 4 y 5 horas después de su administración (29). No obstante, hoy por hoy, no se dispone de ningún sistema de liberación que inicie su acción más allá de las 5 horas. Esto dificulta enormemente la administración nocturna, puesto que para observar una eficacia marcada alrededor de las 7 horas de la mañana, el fármaco se tendría que administrar a las 2 horas de la madrugada. Por el momento, estos sistemas de liberación tras administración nocturna han permitido controlar la hipertensión nocturna de pacientes “no dippers”, conviertiéndolos en sujetos “dippers” (24). No obstante, la administración nocturna no asegura un control en las horas vespertinas. La única alternativa de que disponemos en la actualidad de controlar la PA a lo largo de las horas diurnas, manteniendo la eficacia por la noche y prolongándose en las horas matutinas, es sólo con fármacos con un índice TP cercano al 100%. De hecho, desde un punto de vista teórico, con este índice el fármaco se podría administrar a cualquier hora del día. Pero para evitar que el efecto pico coincida con las horas nocturnas (evitando un descenso excesivo por la noche) y se garantice una persistencia del control en las horas vespertinas, es preferible administrar el fármaco por la mañana. En la Tabla 6 se observa el índice TP de fármacos de diferentes familias de antihipertensivos introducidos recientemente (30,31). La disparidad de los índices TP observadas en ocasiones para un mismo fármaco obedece a las dificultades metodológicas para el cálculo del índice TP   .

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