Genética de la hipertensión arterial

Estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto que alrededor de un 30% de la variación interindividual de la presión arterial (PA) en la población viene determinada genéticamente. Esta influencia importante de la herencia en los niveles de PA viene apoyada por la mayor concordancia de cifras de PA entre gemelos monozigotos que entre los dizigotos. Además, se ha demostrado una agregación familiar de la enfermedad muy significativa y que no es atribuible exclusivamente a factores ambientales compartidos, ya que la concordancia de PA es mayor en los hijos biológicos que en los adoptados. Debido a esta contribución importante de la herencia en los niveles de PA, un enfoque genético se perfila como el más apropiado para identificar factores primarios de la HTA esencial.

La PA es un rasgo multifactorial, ya que no se segrega en familias con un patrón de tipo mendeliano y además, otros factores, incluidos los ambientales, pueden determinarla de forma significativa (edad, sexo, masa corporal, ingesta de sal, etc). La distribución contínua, unimodal de la PA apoya la hipótesis de la participación de varios genes en la fisiopatología de la HTA. Cada uno de los genes tendría efectos relativamente pequeños e independientes, aunque aditivos (trastorno poligénico). En la actualidad no disponemos de información sobre qué genes se encuentran involucrados, la importancia relativa de cada uno en cuanto a sus efectos sobre la PA. Afortunadamente, el conocimiento de la fisiología y de la fisiopatología de los factores que regulan la PA, nos sirve para definir loci genéticos candidatos que pueden utilizarse en estudios de ligamiento o de asociación utilizando modelos específicos.

Los enfoques para identificar determinantes genéticos de HTA consisten básicamente en estudios de ligamiento en familias o en pares de hermanos afectos y en estudios de asociación. Los estudios de ligamiento en familias han servido para identificar los genes causales de diferentes formas monogénicas de hipertensión. En los últimos años, se han realizado análisis de ligamiento de algunos genes candidatos en familias con HTA utilizando marcadores informativos y uno de los métodos más utilizados es el estudio de hermanos afectos. En él se compara la concordancia de alelos entre hermanos afectos de la enfermedad con aquella esperada en caso de segregación independiente entre marcador y fenotipo. Los estudios de asociación asumen que si un alelo en un locus concreto es responsable de una enfermedad, los individuos con la enfermedad deberían poseer dicho alelo con una frecuencia superior a la de los controles. Genes del sistema renina angiotensina como candidatos de HTA esencial

La intensa investigación fisiólogica realizada en los últimos años ha permitido constatar que el sistema-renina-angiotensina aldosterona juega un papel fundamental en el control de la PA a través de sus efectos en la homeostasis del volumen extracelular y del sodio así como de su capacidad de regular el tono vasomotor. La angiotensina II, además de ser un vasoconstrictor potente, actúa como moduladora, directa o indirectamente, del crecimiento de la fibra muscular lisa vascular, pudiendo contribuir además a las complicaciones vasculares de la HTA. Por ello, los diferentes componentes de este sistema, como son el angiotensinógeno, la renina, la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) y los receptores AT1 de angiotensina II, constituyen genes candidatos de HTA esencial. Gracias al avance de la biología molecular, se han podido clonar y secuenciar los genes de este sistema, así como conocer su estructura y con ello detectar polimorfismos.

Gen de la ECA como candidato de HTA
La asociación entre el gen que codifica la ECA e HTA se demostró por primera vez en ratas espontáneamente hipertensas. El procedimiento se basó en un rastreo aleatorio del genoma de la segunda generación de un cruce controlado entre ratas espontáneamente hipertensas y ratas normotensas Wistar-Kyoto. El rastreo del genoma trata de disecar rasgos cuantitativos, en este caso PA, en loci genéticos discretos, denominados QTL que puedan ser responsables de estos rasgos. Así en el cromosoma 10 existe un gen denominado BP1 que se encuentra en una región que engloba el gen de la ECA y que explica un 20% de la varianza genética de la PA. Posteriormente se demostró que el locus de la ECA cosegregaba con la PA después de una sobrecarga oral de sal. Asimismo, estudios en ratones en los que se inactiva (“knockouts”) el gen de la ECA demostraron que esta maniobra resulta en una menor PA. No obstante, estudios posteriores han puesto en duda la participación del gen de la ECA en modelos experimentales de HTA. Así, a pesar de que los niveles plasmáticos de ECA son menores en todos los ratones con el gen de la ECA inactivado, unicamente los machos y no las hembras presentaban una menor PA, lo que sugería una disociación entre niveles de ECA y PA. Esta disociación se ve apoyada por estudios que muestran que los niveles de ECA circulante son mayores en ratas normotensas que en las hipertensas y de que no hay diferencias en los niveles tisulares de ECA entre las diferentes cepas. Además, estudios de la secuencia de ADN complementario del gen de la ECA así como estudios bioquímicos de la cinética enzimática han demostrado que no existen diferencias a este respecto entre ratas hipertensas y ratas normotensas. Mediante cruzamientos más selectivos entre ratas hiper y normotensas se pudo demostrar que si bien la actividad plasmática de la ECA se podía explicar enteramente por los efectos del locus de la ECA, ni los niveles plasmáticos de ECA ni el locus de la ECA cosegregaban con la PA antes o después de sobrecarga oral de ClNa.

Polimorfismo I/D del gen de la ECA en la hipertensión
El gen de la ECA humano se encuentra localizado en el cromosoma 17q23. En 1990, Rigat y colaboradores describieron un polimorfismo en dicho gen que consistía en la presencia (inserción, I) o ausencia (delección, D) de un fragmento de 287 pares de bases en el intrón 16 del gen de la ECA, con la particularidad de que dicho polimorfismo explicaba un 47% de la variabilidad fenotípica de ECA plasmática. Concretamente, se vió que el alelo D se asociaba a unos niveles plasmáticos de ECA aumentados. Posteriormente se describió un método sencillo de detección del polimorfismo mediante amplificación de ADN genómico por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con cebadores específicos (figura 1). Estudios en familias han demostrado que el polimorfismo I/D es en realidad un marcador genético que se encuentra fuertemente ligado a una variante funcional (ECA S/s) cuya identidad molecular se desconoce. Los niveles plasmáticos de ECA tienen una variabilidad intraindividual muy baja que contrasta con una interindividual elevada. Además, se ha demostrado que presentan una concordancia intrafamiliar importante y que están determinados genéticamente.

A pesar de la relación entre polimorfismo I/D y niveles plasmáticos de ECA en humanos, no existe ligamiento entre el gen de la ECA e HTA en hermanos afectos de esta enfermedad procedentes EEUU. Entre los estudios de asociación caso-control, un estudio inicial realizado en Australia en 80 pacientes demostró asociación entre el alelo I e HTA. No obstante, la mayoría de estudios realizados con posterioridad han resultado negativos, aunque se trata de estudios de asociación caso-control realizados con muestras relativamente pequeñas. Además, la negatividad de estos estudios no descarta que el gen de la ECA pueda tener efectos muy pequeños sobre la PA que no hayan sido detectados debido a falta de potencia de los test estadísticos utilizados. Hay que tener en cuenta que la clasificación entre hipertensos y normotensos, es decir, considerando la presión arterial como variable dicotómica, puede ser arbitraria. Una evidencia más concluyente proviene de un estudio poblacional realizado en Finlandia con más de 500 sujetos, que demuestra ausencia de asociación entre el polimorfismo I/D de la ECA y PA, tomada ésta como variable continua.

Por el contrario, en estudios poblacionales más recientes, realizados con más de 1000 sujetos se ha demostrado asociación y ligamiento del gen de la ECA con HTA esencial unicamente en la población maculina. Así, en un estudio sobre más de 3000 participantes del estudio de Framingham, en Estados Unidos, se demuestra que el genotipo DD se asocia a hipertensión arterial sólo en hombres, con un riesgo relativo de 1,59 después de ajustar por índice de masa corporal, diabetes, tabaquismo, ingesta de enol y la presencia de cardiopatía isquémica. Esta relación era significativa sobre todo siguiendo un modelo de herencia recesivo o aditivo. Tomando la PA como variable contínua, la PA diastólica era significativamente más elevada en los sujetos varones DD (81,6 mmHg) que en los DI (80,9 mmHg) o los II (79,6 mmHg). Además, utilizando el modelo de hermanos afectos se demostraba ligamiento entre PA diastólica y polimorfismo I/D de la ECA en varones y no en mujeres o en la muestra considerada globalmente. Esto viene a reforzar previos hallazgos de asociación entre actividad plasmática de la ECA y presión arterial en varones pero no en mujeres y con los modelos experimentales citados más arriba. Además, estos resultados han sido corroborados en otro estudio poblacional realizado en otra región de Estados Unidos, con 1488 pares de hermanos que demuestra que microsatélites en ligamiento completo con el gen de la ECA explican un 29,1% de la variación interindividual de la PA diastólica y un 32,7% de la variación de PA media cuando se consideraban sujetos con antecedentes familiares de HTA, situación que fortalecía el efecto del gen del ECA sobre la PA. Cuando se consideraban unicamente a los sujetos varones, variantes cerca del gen de la ECA explicaban un 37,5% de la varianza de la PA sistólica, un 38,4% de la PA diastólica y 53,5% de la PA media.

Se ha considerado que la reproducibilidad de estas asociaciones en poblaciones de etnia diferente es importante de cara a extraer conclusiones, aunque también hay que tener en cuenta que diferentes resultados en diferentes etnias pueden deberse a diferencias en la distribución de genotipos en las poblaciones control. Así, aunque estudios en poblaciones de origen asiático han resultado negativos, se ha hallado una asociación entre el alelo D e HTA en una muestra de origen afro-caribeña. Además, los estudios de asociación son muy sensibles al tamaño de la muestra y a la elección de un grupo control adecuado. Así, la frecuencia del genotipo DD en controles en los diferentes estudios publicados va de 17% a 39%, indicando que la selección de los controles no ha sido óptima en todos los estudios. Otro problema que se presenta es el metodológico, ya que si la técnica no se realiza apropiadamente o si no se realiza una amplificación específica para la zona de inserción, pueden existir errores importantes en la genotipificación.

Se debe tener en cuenta que es muy probable que el polimorfismo I/D de la ECA, localizado en un intrón del gen, no sea causante de enfermedad en sí misma. Por el contrario, puede existir en desequilibrio de ligamiento bien con una mutación dentro del gen de la ECA que sea patogénicamente relevante, bien con otro gen candidato de HTA que se encuentre cercano. En este caso, el polimorfismo I/D actuaría como mero marcador genético. En individuos no relacionados, este desequilibrio se mantiene sólo si el marcador y la mutación causal están próximos en el cromosoma y depende también de la frecuencia relativa de los alelos. La mezcla de diferentes poblaciones hace que el desequilibrio de ligamiento entre marcadores genéticos y genes causales desaparezca y esto limita la utilidad del marcador genético. Por este motivo, algunos autores estudian poblaciones aisladas en las que es más probable que se mantengan ligados marcador genético y mutación causal. La posibilidad de que el polimorfismo I/D de la ECA se encuentre ligado a otros genes candidatos es un aspecto importante. El gen de la GH está muy próximo al de la ECA, siendo poco probable la posibilidad de recombinación. En este aspecto, se ha demostrado ligamiento entre variantes del gen de la GH, al igual que en el caso del polimorfismo I/D de la ECA y PA diastólica unicamente en varones de una muestra poblacional amplia.

Polimorfismo I/D de la ECA y fenotipos intermedios asociados a hipertensión
En la tabla 1 se muestran algunas asociaciones descritas entre el polimorfismo I/D de la ECA y fenotipos relevantes en patología cardiovascular.

El estudio de la participación de genes candidatos en la génesis de la HTA viene dificultada, en gran parte, por la heterogeneidad de la población hipertensa. La búsqueda de fenotipos intermedios, con una agregación familiar demostrada, como son el intercambio sodio-litio, la hiperinsulinemia, el índice de masa corporal, la excreción urinaria de kalikreína y la sensibilidad a la sal, y que identifiquen subgrupos específicos de hipertensos tiene como objetivo aumentar el grado de homogeneidad de los grupos a estudiar. Así por ejemplo el intercambio Na-Li tiene una agregación familiar marcada y parece que está determinado por un solo gen. En cuanto a la sensibilidad a la sal se ha hallado una asociación entre el genotipo II y una mayor respuesta de la PA a la sobrecarga oral de sal (figura 2). Por otro lado, se ha descrito asociación entre el genotipo DD y resistencia a la insulina.

Polimorfismo I/D del gen de la ECA y nefropatía

Un aspecto que ha centrado mucho la atención es el papel del polimorfismo I/D en el desarrollo y progresión de enfermedad renal. Para ello se han utilizado principalmente dos modelos: la nefropatía diabética y la nefropatía IgA. Un primer estudio caso control demostró asociación entre el genotipo DD y la presencia de retinopatía y nefropatía en pacientes diabéticos. No obstante, esta asociación no se ha podido demostrar en la mayoría de estudios posteriores más amplios, tanto en diabetes tipo I como en diabetes tipo II a pesar de algunos estudios positivos en población japonesa. Como se ha mencionado anteriormente, problemas inherentes a los estudios de asociación (muestra, definición de la enfermedad), pueden se el motivo de las discrepancias. Estudios de ligamiento en hermanos afectos no encontraron asociación del polimorfismo I/D con diabetes. No obstante, en un reciente metaanálisis que incluye 4773 pacientes de 18 estudios se concluye que el alelo D se encuentra significativamente asociado a nefropatía diabética, con un riesgo relativo de 1,32, tanto en la diabetes tipo I como en la tipo II. Por otro lado, estudios recientes han mostrado evidencias de que el alelo D se asocia a la presencia de lesión renal en pacientes hipertensos, tanto en relación con micro-macroalbuminuria, como en el caso de nefroangioesclerosis demostrada histologicamente.

En cuanto a la progresión de la enfermedad renal en pacientes diabéticos, se ha propuesto el genotipo DD como marcador de riesgo de progresión en algunos pero no todos los estudios. En pacientes con nefropatía por IgA, se ha demostrado que pacientes con el genotipo DD tienen un ritmo de progresión de la insuficiencia renal más rápida que los pacientes con los otros genotipos y este efecto se ha observado en estudios que incluyen diversas patologías renales. En pacientes con insuficiencia renal tratados de forma aleatorizada con inhibidor de la ECA o con atenolol, a pesar de que la reducción de la PA con el tratamiento fue similar en los tres genotipos, los pacientes DD presentaron un deterioro más rápido de la función renal independientemente del tratamiento recibido. Los inhibidores de la ECA disminuyen la proteinuria en pacientes con diversas patologías renales. En este sentido, dos estudios demuestran que pacientes con el genotipo DD presentan una respuesta antiproteinurica a los inhibidores de la ECA mayor que los pacientes con genotipo ID o II (figura 3). Estos resultados se han confirmado en pacientes portadores de injerto renal. Así, se observó que en pacientes trasplantados con alto riesgo de progresión (aclaramiento de creatinina de menos de 50 ml/min o proteinuria ³ 0,5 g/día), el genotipo DD se asociaba a pérdida más precoz del injerto renal. No obstante, sea cual sea el papel del polimorfismo I/D de la ECA en la progresión de la insuficiencia renal, al parecer no es un factor de riesgo per se de padecer insuficiencia renal terminal ya que la distribución de genotipos en pacientes en diálisis no es diferente de la de la población normal, aunque si el genotipo DD ciertamente conlleva un mayor riesgo cardiovascular, podría encontrarse infrarrepresentado en la población de diálisis.

BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA

Barley J, Blackwood A, Miller M, et al. Angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism, blood pressure and the renin-angiotensin system in Caucasian and Afro-Caribbean peoples. J Hypertens 1996; 10:31

Broekroelofs J, Stegeman CA, Navis G, Tegzess AM, De Zeeuw D, De Jong PE. Risk factors for long-term renal survival after renal transplantation: a role for angiotensin-converting enzyme (insertion/deletion) polimorphism?. J Am Soc Nephrol 1998; 9:2075

Cambien F, Ahlenc-Gelas F, Herbeth B, et al. Familial resemblance of plasma angiotensin-converting enzyme level: the Nancy study. Am J Hum Genet 1988; 43:774

Deng Y, Rapp JP. Cosegregation of blood pressure with angiotensin converting enzyme and atrial natriuretic peptide receptor genes using Dahl salt-sensitive rats. Nature Genet 1992; 1:267

Doi Y, Yoshizumi M, Iino K, et al. Association between a polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene and microvascular complications in Japanese patients with NIDDM. Diabetologia 1996; 39:97

Fernández-Llama P, Poch E, Oriola J, Botey A, Coll E, Darnell A, Rivera F, Revert L. Angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism in essential hypertension and nephroangiosclerosis. Kidney Int 1998; 53:1743

Fernández-Llama P, Poch E, Oriola J, Botey A, de la Sierra A, Revert L, Rivera F, Darnell A. Polimorfismos genéticos del sistema renina angiotensina e hipertensión arterial esencial. Med Clin (Barc) 1999; 112:561

Fornage M, Amos CI, Kardia S, et al. Variation in the region of the angiotensin-converting enzyme gene influences interindividual differences in blood pressure levels in young white males. Circulation 1998; 97:1773

Fujisawa T, Ikegami H, Kawaguchi Y, et al. Meta-analysis of association of insertion/deletion polymorphism of angiotensin I-converting enzyme gene with diabetic nephropathy and retinopathy. Diabetologia 1998; 41: 47

Fujisawa T, Ikegami H, Shen G-O, et al. Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism is associated with miocardial infarction, but not with retinopathy or nephropathy, in NIDDM. Diabetes Care 1995; 18:983

Giner V, Poch E, Bragulat E, Oriola J, González D, Coca A, de la Sierra A. Renin-angiotensin system gene polymorphisms and salt sensitivity in essential hypertension. Hypertension 2000; 35:512

Harden PN, Geddes C, Rowe PA, et al. Polymorphism in angiotensin-converting enzyme gene and progression of IgA nephropathy. Lancet 1995; 345:1540

Henley TE, Julian BA, Phillips JA, et al. Angiotensin converting enzyme gene polymorphims: Potencial silent motif and impact of progression in IgA nephropaty. Kidney Int. 1996; 49:571

Higashimori K, Zhao Y, Higaki J, et al. Association analysis of a polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene with essential hypertension in the Japanese population. Biochem Biophys Res Commun 1993; 191:399

Hilbert P, Lindpaintner K, Beckmann JS, et al. Chromosomal mapping of two genetic loci associated with blood pressure regulation in hereditary hypertensive rats. Nature 1991; 353:521

Itoh H, Mukoyama M, Pratt RE, Gibbons GH, Dzau VJ. Multiple autocrine growth factors modulate vascular smooth muscle cell growth response to angiotensin II. J Clin Invest 1993;91:2268

Jacob HJ, Lindpaintner K, Lincoln SE, et al. Genetic mapping of a gene causing hypertension in the stroke-prone spontaneously hypertensive rat. Cell 1991; 67:1213

Jeunemaitre X, Lifton RP, Hunt SC, Williams RR, Lalouel JM. Absence of linkage between the angiotensin converting enzyme locus and human essential hypertension. Nature Genet 1992;1:72

Johnson AG, Simons LA, Friedlander Y, Simons J, Davis DR, Macallum J. I/D polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene does not predict isolated systolic or systolic diastolic hypertension in the elderly. J Hum Hypertens 1996;10:171

Kario K, Kanai N, Nishiuma S, et al. Hypertensive nephropathy and the gene for angiotensin-converting enzyme. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17:252

Kiema T-R, Kauma H, Rantala AO, et al. Variation at the angiotensin-converting enzyme gene and angiotensinogen gene loci in relation to blood pressure. Hypertension 1996; 28:1070

Koike G, Krieger JE, Jacob HJ, Mukoyama C, Pratt RE, Dzau VJ. Angiotensin converting enzyme and genetic hypertension: cloning of rat cDNAs and characterization of the enzyme. Biochem Biophys Res Commun 1994; 198:380

Krege JH, John SWM, Langenbach LL, et al. Male-female differences in fertility and blood pressure in ACE-deficient mice. Nature 1995; 375:146

Kreutz R, Hübner N, Ganten D, Lindpaintner K. Genetic linkage of the ACE gene to plasma angiotensin-converting enzyme activity but not to blood pressure. A quantitative trait locus confers identical complex phenotypes in human and rat hypertension. Circulation. 1995; 92:2381

Kreutz R, Hubner N, James MR, et al. Dissection of a quantitative trait locus for genetic hypertension on rat chromosome 10. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92:8778

Lander ES, Schork NJ. Genetic dissection of complex traits. Science 1994; 265:2037

Lifton RP. Genetic determinants of human hypertension. Proc Natl Acad Sci USA 1995: 92:8545

Marre M, Bernadet P, Gallois Y, et al. Relationship between angiotensin I converting enzyme gene polymorphism, plasma levels, and diabetic retinal and renal complications. Diabetes 1994; 43:384

McLaughlin KJ, Harden PN, Ueda S, Boulton-Jones JM, Connell JMC, Jardine AG. The role of genetic polymorphisms of angiotensin-converting enzyme in the progression of renal diseases. Hypertension 1996; 28:912

MoriyamaT, Kitamura H, Ochi S, et al. Association of Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism with susceptibility to antiproteinuric effect of angiotensin I-converting enzyme inhibitors in patients with proteinuria. J Am Soc Nephrol. 1995; 6:1674

O'Donnell CJ, Lindpaintner K, Larson MG, et al. Evidence for association and genetic linkage of the angiotensin-converting enzyme locus with hypertension and blood pressure in men but not women in the Framingham heart study. Circulation 1998; 97:1766

Ohno T, Kawazu S, Tomono S. Association analyses of the polymorphisms of angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen genes with diabetic nephropathy in japanese non-insulin-dependent diabetics. Metabolism 1996; 45:218

Parving H-H, Jacobsen P, Tarnow L, et al. Effect of deletion polymorphism of angiotensin converting enzyme gene on progression of diabetic nephropathy during inhibition of angiotensin converting enzyme: observational follow up study. Br Med J 1996; 313:591

Poch E. Cómo diagnosticar las formas genéticas de hipertensión, en Decisiones clínicas y terapéuticas en el paciente hipertenso, Segunda Edición, editado por A Coca and A de la Sierra. Ed. JIMS, Barcelona, 1998:167

Pontremoli R, Sofia A, Tirotta A, et al. The deletion polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene is associated with target organ damage in essential hypertension. J Am Soc Nephrol 1996; 12:2550

Rigat B, Hubert C, Alhenc-Gelas F, Cambien F, Corvol P, Soubrier F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J Clin Invest 1990; 86:1343

Rigat B, Hubert C, Corvol P, Soubrier F: PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidyl carboxipeptidase 1). Nucleic Acids Res. 1992; 20:1433

Rutledge DR, Kubilis P, Browe CS, Ross EA. Polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene in essential hypertensive patients. Biochem Mol Biol Int 1995; 35:661

Schmidt S, Schöne N, Ritz E, and the Diabetic Nephropathy Study Group. Association of ACE gene polymorphism and diabetic nephropathy? Kidney Int 1995; 47:1176

Schmidt S, Van Hoof I, Grobbee D, Ganten D, Eberhard R. Polymorphism of the angiotensin I-converting enzyme gene is apparently not related to high blood pressure: Dutch Hypertension and Offspring Study. J Hypertens. 1993; 11:345

Schunkert H, Hense H-W, Muscholl M, Luchner A, Riegger GAJ. Association of angiotensin converting enzyme activity and arterial blood pressure in a population-based sample. J Hypertens 1996; 14:571

Shanmugam V, Sell KW, Saha BK. Mistyping ACE heterozygotes. PCR Meth Appl. 1993; 3:120

Solini A, Sfriso A, Trevisan M, et al. Analysis of ACE polymorphism in sib-pairs concordant for NIDDM and microalbuminuria. Diabetologia 1996; 39 (suppl):A74

Tarnow L, Cambien F, Rossing P, et al. Lack of relationship between an insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene and diabetic nephropathy and proliferative retinopathy in IDDM patients. Diabetes 1995; 44:489

Tarnow L, Rossing P, Jacobsen P, et al. Progression of diabetic nephropathy and the insertion/seletion polymorphism (ACE I/D) of the angiotensin-converting enzyme gene (Abstract) J Am Soc Nephrol 1996; 6:441.

Tiret L, Rigat B, Visvikis S, et al. Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene controls plama ACE. Am J Hum Genet 1992; 51:197

van Essen GG, Rensma Pl, de Zeeuw D, Sluiter WJ, Scheffer H, Apperloo AJ. Association between angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and failure of renoprotective therapy. Lancet 1996; 347:94

Ward R. Familial aggregation and genetic epidemiology of blood pressure. En: Laragh JH, Brenner BM, editores. Hypertension: Pathophysiology, diagnosis and management. Raven Press Ltd, New York, 1994: 67

Yoshida H, Kuriyama S, Atsumi Y, et al. Angiotensin I converting enzyme gene polymorphism in non-insulin dependent diabetes mellitus. Kidney Int.1996; 50:657

Yoshida H, Mitarai T, Kawamura T, et al. Role of the deletion polymorphism of the angiotensin converting enzyme genein the progression and therapeutic responsiveness of IgA nephropathy. J Clin Invest 1995; 96:2162

Zee RYL, Lou Y, Griffiths LR, Morris BJ: Association of a polymorphism of the angiotensin I converting enzyme gene with essential hypertension. Biochem Biophys Res Commun. 1992; 184:9