Estudio piloto sobre el tratamiento de remoción extracorpórea de la tirosina cinasa 1 símil fms soluble en pacientes con preeclampsia.
La preeclampsia se asocia a morbimortalidad materna y fetal muy elevada y el riesgo es mayor cuando aparece en el período de pretérmino inicial (< 32 semanas).
No existen tratamientos dirigidos a estabilizar las manifestaciones clínicas y prolongar el embarazo en las pacientes con preeclampsia. La expulsión de la placenta es hasta ahora la única forma efectiva de tratar la preeclampsia y los estudios aleatorizados, realizados para estudiar intervenciones inespecíficas, como los fármacos antihipertensivos han dado resultados muy limitados.
Su patogenia se desconoce, aunque la hipótesis más aceptada sugiere la participación de un factor placentario circulante que produce daño vascular. Se ha sugerido que éste factor es tirosina cinasa-1 soluble símil-fms (sFlt-1). Ésta es una variante del receptor 1 del factor de crecimiento endotelial vascular soluble, surgida en el proceso de corte y empalme que induce un fenotipo símil preeclampsia en modelos experimentales, media los signos y síntomas de la preeclampsia y cuyos niveles circulantes elevados se asocian con la preeclampsia clínica.
Aunque probablemente existen otros mediadores, un tratamiento dirigido a la sFlt-1circulante podría ser beneficioso en mujeres con preeclampsia en el pretérmino inicial; una intervención potencialmente útil podría ser la extracción de la sFlt-1 de la circulación materna.
En base a que la sFlt-1 circulante representa < 20% del total corporal, el Dr. Thadhani y colegas del Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, y otras instituciones de EE.UU. y Alemania, estudiaron los métodos de adsorción de la sFlt-1 y los posibles beneficios de su remoción en mujeres con aparición de preeclampsia en el embarazo avanzado (32 semanas), con el objetivo de prolongar el embarazo.
Métodos
Se estudiaron las propiedades bioquímicas de la sFlt-1 y se realizaron pruebas para comprobar si las columnas de celulosa con dextrán-sulfato con carga negativa adsorbían la sFlt-1. Se modificaron los protocolos de aféresis extracorpórea para adecuarlos a las características específicas de la preeclampsia y se examinaron la eficacia potencial y la seguridad materna y fetal del descenso de la sFlt-1 con ese método, realizando un solo tratamiento en 5 mujeres que se ajustaban a la definición de preeclampsia de pretérmino, que incluye presentación a las 32 semanas de gestación, presión arterial sistólica (PAS) ≥ 140 mm Hg o diastólica ≥ 90 mm Hg, en dos ocasiones separadas por lo menos por 4 horas, proteinuria con excreción de proteínas totales ≥300 mg en el lapso de 24 h, o relación proteína/creatinina ≥ 0,35 g proteína/g de creatinina. Todas tenían la sFlt-1 de por lo menos dos veces el desvío estándar por encima del valor normal, ausencia de restricción del crecimiento intrauterino, hipertensión crónica o enfermedad renal previa, y el síndrome HELLP (hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y descenso de plaquetas). Se agregaron finalmente otras tres mujeres con preeclampsia en embarazo avanzado y sFlt-1 elevada con el objetivo de prolongar el embarazo en por lo menos 14 días, realizando en ellas múltiples tratamientos.
Resultados
El primer resultado consistió en comprobar que las columnas de celulosa con dextrán-sulfato con carga negativa adsorbían la sFlt-1. En las 5 mujeres con preeclampsia en embarazo avanzado y sFlt-1 circulante elevada, se demostró que un único tratamiento de aféresis con las columnas redujo los niveles circulantes de sFlt-1 en forma dependiente de la dosis, con una correlación (Spearman) entre porcentaje de reducción de la sFlt-1 y la duración en minutos de la aféresis de 0,80 (p = 0,10).
El único efecto colateral en tres de las mujeres fue una reducción transitoria de la PAS (máximo 20-30 mmHg durante los primeros 30 minutos) que respondió a infusión de solución fisiológica. No hubo hemorragias y las saturaciones de oxígeno permanecieron en 98%. Hubo una reducción transitoria de la frecuencia cardíaca fetal (150 a 130 latidos/min) que también se recuperó al recobrar la PAS materna. Después de la aféresis se redujo el fibrinógeno plasmático (~ 20%) que volvió a niveles basales dentro de las 24 horas en todas las pacientes.
Además se examinaron los niveles de sFlt-1 en la admisión y la subsiguiente prolongación del embarazo en 7 mujeres con preeclampsia en el embarazo avanzado con sFlt-1elevado, que no recibieron el tratamiento con aféresis. En ellas el promedio de prolongación del embarazo fue de 3,6 días (rango 1-6).
Posteriormente se realizaron tratamientos múltiples de aféresis en las otras tres mujeres con preeclampsia en embarazo avanzado y sFlt-1 elevada, con el objetivo mencionado de prolongar el embarazo en por lo menos 14 días. Se intercambió 1,0 a 1,5 veces el volumen plasmático y se obtuvo en cada tratamiento una reducción de 25%-35% del sFlt-1 circulante.
La aféresis con dextrán-sulfato disminuyó la sFlt-1circulante, redujo la proteinuria y estabilizó la presión arterial, sin efectos adversos maternos ni fetales. El embarazo se prolongó 15 y 19 días en las pacientes tratadas dos veces y 23 días en una paciente tratada 4 veces, y en todas ellas hubo crecimiento fetal.
Discusión y conclusiones
La sFlt-1 como factor antiangiogénico es uno de los posibles candidatos participantes en los mecanismos de las manifestaciones clínicas de la preclampsia. Este estudio, con que se comprende más el tipo de cargas de la sFlt-1 y permite modificar los métodos de aféresis para optimizar su remoción, demuestra que la aféresis con columnas de celulosa con dextrán-sulfato reduce la sFlt-1 circulante en la preeclampsia del embarazo avanzado.
Aunque el presente trabajo presenta un número limitado de casos, se puede especular que la aféresis extracorpórea, junto con tratamientos adicionales, prolonga la gestación, y sólo estudios aleatorizados con mayor número de pacientes permitirán conclusiones más definitivas para determinar si esta intervención prolonga el embarazo en forma segura y efectiva y mejora la evolución materna y fetal.
Thadhani R y col. Pilot study of extracorporeal removal of soluble Fms-like tyrosine kinase 1 in preeclampsia. Circulation, 124 (8):940-950; 2011.
Editora Médica Digital, Febrero 2012
Observaciones de metaanálisis tradicionales y bayesiano de efectos aleatorios en ensayos aleatorizados.
La mayoría de las guías para el tratamiento de la hipertensión recomiendan como meta una presión arterial (PA) de 140/90 mmHg, y en los pacientes con diabetes plantean como meta más agresiva la obtención de una PA de 130/80 mmHg. Sin embargo, en el reciente ensayo ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), con un seguimiento de 4,7 años, se comprobó que un tratamiento más intensivo de la PA no redujo la proporción de los eventos cardiovasculares. Por lo tanto, no está aún bien definida la PA óptima que debería ser el objetivo a alcanzar con el tratamiento en pacientes diabéticos o con glucemia en ayunas anormal o intolerancia a la glucosa.
El Dr. Bangalore y colegas de la New York University School of Medicine y otras instituciones de EE.UU. evaluaron las PA planteadas como objetivo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, incluyendo otras dos situaciones presentes en el desarrollo de la diabetes y la resistencia a la insulina, como son la glucemia en ayunas anormal o la intolerancia a la glucosa.
Métodos
En las bases biomédicas de datos de PUBMED, EMBASE, y CENTRAL se buscaron, con los términos “diabetes” y “diabetes mellitus”, ensayos cínicos aleatorizados, entre 1965 hasta 2010, en los que se había evaluado el tratamiento antihipertensivo de pacientes con diabetes mellitus o glucemia en ayunas anormal o intolerancia a la glucosa, con una población no menor a 100 pacientes que alcanzaron una PA sistólica ≤ 135 mmHg en el grupo con control más intensivo de la PA y ≤ 140 mmHg en el grupo con control estándar de la PA, con una diferencia de PA sistólica entre el grupo intensivo y el estándar de por lo menos 3 mmHg; con seguimiento de por lo menos un año, y que hubieran evaluado eventos macrovasculares o microvasculares.
Para el propósito del análisis, el grupo de control intensivo de la PA se definió como el grupo en el que la PA sistólica final promedio alcanzada fue ≤ 135 mmHg y el grupo estándar como aquél en que la PA sistólica final promedio alcanzada fue ≤ 140 mmHg.
Resultados
Se identificaron 13 ensayos clínicos aleatorizados que cumplían con los criterios de inclusión, de los cuales sólo 5 tenían un diseño para evaluar la estrategia de la PA (intensiva versus estándar). Estos ensayos incluían un total de 37.736 participantes, de los cuales el 50,5% (19.042) estaba en el grupo de control intensivo de la PA y 49,5% (18.694) en el grupo de control estándar, estudiados con un tiempo de seguimiento de 4,8±1,3 años (media ponderada).
El control intensivo de la PA estuvo asociado a disminución en la mortalidad por cualquier causa del 10% (oportunidad relativa [odds ratio, OR] 0,90; IC95%, 0,83-0,98); disminución del accidente cerebrovascular del 17% y aumento de eventos adversos graves del 20%. No hubo diferencias entre ambos grupos en la mortalidad cardiovascular, el infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca.
Dentro de los eventos microvasculares, el control intensivo se asoció con reducción de la aparición de microalbuminuria en 17% entre los casos (OR 0,83; IC95%, 0,77-0,89). La nefropatía evidente en el grupo con control intensivo, se redujo en 27%, comparando con el grupo control. La proporción de otros eventos macro y microvasculares a nivel cardíaco, como angina de pecho o revascularización, renal o retiniana, fue similar entre ambos grupos.
Con un análisis de sensibilidad, los resultados fueron los mismos usando un modelo bayesiano de efectos aleatorios. El control más intensivo de la PA (130 mmHg) estuvo asociado a la disminución de la aparición de accidente cerebrovascular, pero no redujo otros eventos. Un análisis de metarregresión demostró una reducción del riesgo para accidente cerebrovascular con una PA sistólica < 120 mmHg. En cambio a niveles de PA < 130 mmHg, aumentaron los efectos adversos graves en un 40%, sin beneficio para otros resultados.
Discusión
Este estudio demuestra principalmente que no puede definirse el valor óptimo de PA sistólica, planteado como meta, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, glucemia en ayunas anormal o intolerancia a la glucosa, aunque se sugiere que en estos pacientes es aceptable fijar 130-135 mmHg como valor de PA sistólica deseada, similar a la alcanzada en el grupo con tratamiento estándar en el ensayo ACCORD (135,5 mmHg). Con metas más agresivas de descenso de la PA (< 130 mmHg) se observó una heterogeneidad de efectos en los órganos afectados, con menor riesgo de accidente cerebrovascular, pero sin beneficio respecto de otros eventos macrovasculares y microvasculares, a nivel cardíaco, renal y de retina, e incluso con un aumento de eventos adversos graves. Estos resultados indican, por lo tanto, que la relación entre PA sistólica y la reducción del riesgo para daños orgánicos es compleja.
Bangalore S y col. Blood pressure targets in subjects with type 2 diabetes mellitus/impaired fasting glucose. Observations from traditional and bayesian random-effects meta-analyses of randomized trials. Circulation, 123:2799-2810; 2011.
Editora Médica Digital, Diciembre 2011
Resultados del estudio afroamericano sobre enfermedad renal e hipertensión.
Los ensayos clínicos y los estudios observacionales indican una relación directa entre la presión arterial (PA) y los eventos cardiovasculares, mostrando la aparición de consecuencias adversas con niveles de PA incluso menores a los esperados convencionalmente (140/90 mmHg). La recomendación de la American Diabetes Association, el Joint National Committee on the Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure, y la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative de la obtención de una PA de 130/80 mmHg se basa en los valores alcanzados de PA, y no en la evidencia surgida de ensayos controlados y aleatorizados. La credibilidad de las recomendaciones de tratamiento basadas en la PA obtenida lleva a una controversia en especial con los resultados de análisis por intención de tratamiento (IDT). A medida que se realizan más ensayos clínicos aleatorizados comparando la PA objetivo, la recomendación de tratamientos puede basarse más en las comparaciones de IDT de grupos al azar que en el análisis de la PA obtenida.
La Dra. Davis y colegas del grupo de investigación del estudio colaborativo African American Study of Kidney Disease and Hypertension Trial (AASK) presentan un informe en el que comparan los resultados –referidos a la progresión de la enfermedad renal– de los análisis basados en los niveles alcanzados de PA con los análisis IDT originales, y examinan si las diferencias en los resultados de estos dos tipos de análisis se pueden explicar por la relación entre la PA obtenida sobre la base de las variables iniciales y del seguimiento.
Métodos
El AASK es un estudio ya terminado que se realizó en sujetos de raza negra con insuficiencia renal de origen hipertensivo, divididos aleatoriamente en dos grupos acorde la PAobjetivo, y en el que el análisis IDT no indicó diferencia en los eventos renales entre los grupos.
Los sujetos participantes fueron de 18-70 años, con insuficiencia renal hipertensiva crónica, definida por una PA diastólica > 95 mmHg y una tasa de filtración glomerular (TFG) entre 20 ml/min/1,73 m2 y 65 ml/min/1,73 m2. Los participantes (n = 1.094) fueron asignados al azar con un diseño factorial 2x3 a una de dos PA objetivo, una habitual con PA media (PAM) de 102-107 mmHg (grupo PAM habitual) o una menor con PAM < 92 mmHg (grupo PAM baja). Además fueron asignados a un tratamiento inicial con ramipril (inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina), el antagonista del calcio amlodipina, o el β bloqueante metoprolol. El seguimiento fue de 3,7 años. Se midió la PA en cada visita y además la TFG basal dos veces, nuevamente a los 3 y 6 meses, y luego cada 6 meses.
Se analizaron fundamentalmente dos eventos renales, la pendiente de disminución de la VFG y un punto final compuesto definido por una disminución de la TFG > 50% o > 25 ml/min/1,73 m2 versus el valor inicial, insuficiencia renal terminal, diálisis, trasplante o muerte
Resultados
No hubo diferencias en las características iniciales entre los dos grupos de participantes; en cambio dentro de cada grupo hubo diferencias significativas en varias características demográficas y clínicas entre los pacientes que obtuvieron la PA deseada y los que no. Para ambos grupos los pacientes que llegaron a una ≥ PAM objetivo, versus los que no la alcanzaron, tuvieron menos comorbilidades, menor prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda y mayor adherencia al tratamiento antihipertensivo.
Los análisis IDT no mostraron diferencias en la pendiente de declinación de la TFG ni en el punto final compuesto de eventos clínicos entre los grupos asignados a diferentes metas de PAM. En contraste, el análisis basado en la PA alcanzada mostró que a mayor PAM final, más acelerada es la caída de la TFG y mayor el riesgo de eventos clínicos. Cada 10 mmHg de incremento en la PAM alcanzada, la caída de la TFG se aceleró 0.35 mL/min per 1.73 m2 (95% CI: 0.08 to 0.62 mL/min per 1.73 m2; P=0.01), y el riesgo de sufrir el punto final compuesto aumentó un 17% (IC95%: 5%-32%; p = 0,006).
Cuando se compararon entre los dos grupos las características clínicas y demográficas de los participantes que alcanzaron una PAM entre 100 y 107 mmHg, se observó que los asignados al grupo PAM baja tuvieron mayor prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda, mayor PA basal y mayor requerimiento de tratamiento antihipertensivo que los del grupo PAM habitual.
Discusión
Este estudio documenta que los análisis basados en la PA alcanzada llevan a inferencias marcadamente diferentes que los análisis por IDT. El análisis por IDT no demostró diferencias en la tasa de caída del filtrado glomerular o en el punto final compuesto, los que específicamente demuestran que la velocidad de declinación de la función renal difiere entre los grupos de PAM baja o de PAM habitual. Sin embargo, los análisis basados en la PA alcanzada, asocian los niveles menores de PA con un mejor pronóstico renal. Análisis adicionales sugieren que esta discrepancia se puede deber a la confusión entre la PA alcanzada y las comorbilidades, adherencia, y gravedad de la enfermedad. El estudio AASK es un estudio poblacional bien caracterizado, con amplitud de datos de factores potenciales de confusión, un seguimiento prolongado y un amplio contraste en la PA entre los grupos, que permite por lo tanto recomendar que los clínicos y los encargados de elaborar las guías tengan prudencia al realizar recomendaciones de tratamiento basados en análisis que relacionan los resultados con la PA alcanzada.
Davis EM y col. Limitations of analyses based on achieved blood pressure lessons from the african american study of kidney disease and hypertension trial. Hypertension, 57:1061-1068; 2011.
Editora Médica Digital, Enero 2012
Observaciones de metaanálisis tradicionales y bayesiano de efectos aleatorios en ensayos aleatorizados.
La mayoría de las guías para el tratamiento de la hipertensión recomiendan como meta una presión arterial (PA) de 140/90 mmHg, y en los pacientes con diabetes plantean como meta más agresiva la obtención de una PA de 130/80 mmHg. Sin embargo, en el reciente ensayo ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), con un seguimiento de 4,7 años, se comprobó que un tratamiento más intensivo de la PA no redujo la proporción de los eventos cardiovasculares. Por lo tanto, no está aún bien definida la PA óptima que debería ser el objetivo a alcanzar con el tratamiento en pacientes diabéticos o con glucemia en ayunas anormal o intolerancia a la glucosa.
El Dr. Bangalore y colegas de la New York University School of Medicine y otras instituciones de EE.UU. evaluaron las PA planteadas como objetivo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, incluyendo otras dos situaciones presentes en el desarrollo de la diabetes y la resistencia a la insulina, como son la glucemia en ayunas anormal o la intolerancia a la glucosa.
Métodos
En las bases biomédicas de datos de PUBMED, EMBASE, y CENTRAL se buscaron, con los términos “diabetes” y “diabetes mellitus”, ensayos cínicos aleatorizados, entre 1965 hasta 2010, en los que se había evaluado el tratamiento antihipertensivo de pacientes con diabetes mellitus o glucemia en ayunas anormal o intolerancia a la glucosa, con una población no menor a 100 pacientes que alcanzaron una PA sistólica ≤ 135 mmHg en el grupo con control más intensivo de la PA y ≤ 140 mmHg en el grupo con control estándar de la PA, con una diferencia de PA sistólica entre el grupo intensivo y el estándar de por lo menos 3 mmHg; con seguimiento de por lo menos un año, y que hubieran evaluado eventos macrovasculares o microvasculares.
Para el propósito del análisis, el grupo de control intensivo de la PA se definió como el grupo en el que la PA sistólica final promedio alcanzada fue ≤ 135 mmHg y el grupo estándar como aquél en que la PA sistólica final promedio alcanzada fue ≤ 140 mmHg.
Resultados
Se identificaron 13 ensayos clínicos aleatorizados que cumplían con los criterios de inclusión, de los cuales sólo 5 tenían un diseño para evaluar la estrategia de la PA (intensiva versus estándar). Estos ensayos incluían un total de 37.736 participantes, de los cuales el 50,5% (19.042) estaba en el grupo de control intensivo de la PA y 49,5% (18.694) en el grupo de control estándar, estudiados con un tiempo de seguimiento de 4,8±1,3 años (media ponderada).
El control intensivo de la PA estuvo asociado a disminución en la mortalidad por cualquier causa del 10% (oportunidad relativa [odds ratio, OR] 0,90; IC95%, 0,83-0,98); disminución del accidente cerebrovascular del 17% y aumento de eventos adversos graves del 20%. No hubo diferencias entre ambos grupos en la mortalidad cardiovascular, el infarto de miocardio y la insuficiencia cardíaca.
Dentro de los eventos microvasculares, el control intensivo se asoció con reducción de la aparición de microalbuminuria en 17% entre los casos (OR 0,83; IC95%, 0,77-0,89). La nefropatía evidente en el grupo con control intensivo, se redujo en 27%, comparando con el grupo control. La proporción de otros eventos macro y microvasculares a nivel cardíaco, como angina de pecho o revascularización, renal o retiniana, fue similar entre ambos grupos.
Con un análisis de sensibilidad, los resultados fueron los mismos usando un modelo bayesiano de efectos aleatorios. El control más intensivo de la PA (130 mmHg) estuvo asociado a la disminución de la aparición de accidente cerebrovascular, pero no redujo otros eventos. Un análisis de metarregresión demostró una reducción del riesgo para accidente cerebrovascular con una PA sistólica < 120 mmHg. En cambio a niveles de PA < 130 mmHg, aumentaron los efectos adversos graves en un 40%, sin beneficio para otros resultados.
Discusión
Este estudio demuestra principalmente que no puede definirse el valor óptimo de PA sistólica, planteado como meta, en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, glucemia en ayunas anormal o intolerancia a la glucosa, aunque se sugiere que en estos pacientes es aceptable fijar 130-135 mmHg como valor de PA sistólica deseada, similar a la alcanzada en el grupo con tratamiento estándar en el ensayo ACCORD (135,5 mmHg). Con metas más agresivas de descenso de la PA (< 130 mmHg) se observó una heterogeneidad de efectos en los órganos afectados, con menor riesgo de accidente cerebrovascular, pero sin beneficio respecto de otros eventos macrovasculares y microvasculares, a nivel cardíaco, renal y de retina, e incluso con un aumento de eventos adversos graves. Estos resultados indican, por lo tanto, que la relación entre PA sistólica y la reducción del riesgo para daños orgánicos es compleja.
Bangalore S y col. Blood pressure targets in subjects with type 2 diabetes mellitus/impaired fasting glucose. Observations from traditional and bayesian random-effects meta-analyses of randomized trials. Circulation, 123:2799-2810; 2011.
Editora Médica Digital, Diciembre 2011
Metaanálisis de los efectos de la reducción intensiva de la presión arterial sobre el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular en pacientes con diabetes.
En los pacientes con diabetes mellitus el riesgo de enfermedad cardiovascular es alto para cualquier valor de presión arterial (PA), y en esta población la prevalencia de hipertensión puede alcanzar ≥ 70%. Las guías generalmente recomiendan comenzar o intensificar el tratamiento para descender la PA en la diabetes tipo 2, pero existen controversias sobre los valores objetivo y el impacto de esta estrategia sobre los eventos en casos específicos.
Debido a la falta de consenso acerca del valor óptimo de PA en los pacientes diabéticos para protegerlos del infarto de miocardio (IM) y del accidente cerebrovascular (ACV), el Dr. Reboldi y colegas de la Universidad de Perugia y otras instituciones de Italia, realizaron un metaanálisis de estudios, sobre la base de los resultados obtenidos sólo en pacientes diabéticos o en pacientes diabéticos como un subgrupo del total de sujetos del estudio. El objetivo principal era definir la relación entre la magnitud de descenso de la PA y el riego de IM y ACV en pacientes diabéticos, y el objetivo secundario comprobar si en la literatura existen evidencias que apoyen intervenciones específicas en estos pacientes.
Métodos
De la búsqueda por Medline y la Biblioteca Cochrane, se seleccionaron estudios, que comparaban los efectos de diferentes fármacos antihipertensivos y de diferentes estrategias de intervención sobre la PA en pacientes diabéticos. Los eventos evaluados fueron el IM y el ACV. La información sobre diseño del estudio, intervenciones, población, evoluciones, y calidad metodológica, fue obtenida finalmente de 31 ensayos prospectivos aleatorizados, correspondientes a 40 brazos de tratamiento, para un total de 73.913 pacientes con diabetes (295.652 pacientes-años de exposición). Los criterios de selección de los estudios incluyeron comparación entre 5 clases distintas de fármacos antihipertensivos, solos o combinados: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) antagonistas de receptores de angiotensina (ARA), antagonistas del calcio (AC), diuréticos y β bloqueantes, versus placebo. Los pacientes tenían diabetes mellitus; y el ACV y/o IM fueron los criterios principales de valoración: Se midieron los valores de la PA sistólica iniciales y durante el seguimiento, en todos los grupos estudiados; y el seguimiento fue de al menos un año. Los tratamientos de referencia incluyeron placebo, control activo y una estrategia reductora de la PA menos estrecha.
Se calcularon los riesgos relativos (RR) y el intervalo de confianza (IC) de 95% para cada criterio principal de valoración separadamente en cada ensayo, y para combinación de estudios de acuerdo a modelos fijos o aleatorios.
Resultados
Los datos sobre ACV fueron extraídos de 29 ensayos, correspondientes a 37 brazos de tratamiento, y los datos sobre IM de 24 ensayos, correspondientes a 31 brazos de tratamiento.
El RR en conjunto para ACV fue significativa (0,91%, IC95%, 0,86-0,97; p = 0,0059) y consistente entre los subgrupos definidos por la población de los ensayos (estudios en diabéticos versus análisis de pacientes diabéticos en estudios que incluían también pacientes no diabéticos. El RR global para el IM fue también significativo (0,89, IC95%, 0,83-0,96, p = 0,0015). En los estudios que comparaban tratamientos, los AC brindaron mayor protección contra ACV (RR 0,88, IC95%, 0,78-0,99; p = 0,036), mientras que los IECA y los ARA no difirieron significativamente. Por el contrario, los IECA redujeron el riesgo de IM en 30%, aunque sin diferencias significativas y con gran heterogeneidad entre los ensayos.
Globalmente, el tratamiento experimental redujo el riesgo de ACV en 9% (p = 0,0059) y el de IM en 11% (p = 0,0015). La asignación a un tratamiento más estricto del control de la PA –comparando con uno menos estricto– redujo el riesgo de ACV en 39% (RR 0,61, IC95%, 0,48-0,79; p< 0,001); en cambio la reducción del riesgo para IM fue del 13% pero no alcanzó significación estadística (RR 0,87%, IC95%, 0,74-1,02).
En un metaanálisis de regresión, el riesgo para ACV disminuyó en un 13% (IC 95%, 5-20; p = 0,002) por cada 2 mmHg de reducción de la PA diastólica. Por el contrario, el riesgo para IM no presentó ninguna asociación con el grado de reducción de la PA (PA sistólica p = 0,793; PA diastólica p = 0,832).
No hubo evidencias firmes que indicaran más ventajas de una clase específica de fármacos sobre otra para la prevención de ACV ni de IM.
Discusión
Los resultados principales de este análisis incluyeron una relación consistente entre la reducción de la PA y la prevención del ACV; falta de asociación significativa entre la magnitud de la reducción de la PA y la prevención del IM; y falta de relación entre el grado de reducción de la PA y el riesgo de IM. Estos hallazgos se aplican tanto a la reducción por el tratamiento de la PA sistólica como diastólica. El análisis secuencial acumulativo proveyó evidencias firmes sobre la reducción del riesgo de ACV e IM en estudios que comparaban tratamiento activo con un placebo, pero sólo para ACV cuando se comparaban estrategias con mayor o menor estrictez del control de la PA. Estos resultados coinciden con metaanálisis y ensayos previos en los que, para cualquier reducción de la PA inducida por el tratamiento, la protección contra el ACV resultó superior que para el IM.
En conclusión, los resultados de este análisis indican que en pacientes diabéticos tipo 2, el riesgo de ACV disminuye progresivamente en función de la magnitud del descenso de la PA en forma significativa, y que esta relación –en cambio– no es significativa en el caso del IM. Además, eliminan la idea de la relación entre un riesgo elevado de IM y bajos niveles de PA indicando que, por lo tanto, esos valores de PA deben ser logrados con el tratamiento en la práctica clínica por su efecto beneficioso en la prevención de otros eventos.
Reboldi G y col. Effects of intensive blood pressure reduction on myocardial infarction and stroke in diabetes: a meta-analysis in 73 913 patients. Journal of Hypertension, 29 (7):1253–1269; 2011.
Editora Médica Digital, Noviembre 2011
Eventos fatales y no fatales, incidencia de hipertensión y cambios de la presión arterial en relación a la natriuresis.
Las evidencias que apoyan la relación entre la presión arterial (PA) y la ingesta de sodio en seres humanos han surgido de estudios de observación basados en la población y de ensayos clínicos aleatorizados con intervención en el sodio de la dieta; todos ellos sugieren que una ingesta de sodio moderada podría reducir los eventos cardiovasculares. Sin embargo, aún no existen estudios longitudinales de la población, que permitan confirmar la presunción de que una disminución de la ingesta de sodio bajaría, a largo plazo, la PA.
La Dra. Stolarz-Skrzypek y colegas del Departamento de Enfermedades Cardiovasculares de la Universidad de Leuven, Bélgica, y otras instituciones de Polonia, Italia, República Checa, Rusia y Holanda, e investigadores del Proyecto Europeo sobre Genes en la Hipertensión (EPOGH), realizaron un estudio con el objetivo de comprobar si la excreción urinaria de sodio predice la PA y los eventos cardiovasculares, en muestras de poblaciones europeas seleccionadas al azar. El estudio incluyó la incidencia de morbilidad y mortalidad y la de hipertensión en relación a la excreción urinaria basal de sodio de 24 horas, y la asociación entre PA y excreción de sodio/24 horas fue examinada en forma cruzada y longitudinalmente
Métodos
El estudio prospectivo poblacional incluyó 3.681 participantes sin enfermedad cardiovascular (ECV), miembros de las familias que habían sido incorporadas aleatoriamente en el Flemish Study on Genes, Environment, and Health Outcomes (FLEMENGHO) (1985-2004) o en el European Project on Genes in Hypertension (EPOGH) (1999-2001).
En el momento inicial los participantes recogieron una muestra de orina de 24 horas. En el último examen también se obtuvieron muestras de orina de 24 horas (en FLEMENGHO entre 2005 y 2008, y en EPOGH entre 2006 y 2008).
Del total de 3.681 participantes, 2.096 eran normotensos y 1.499 tenían hipertensión. Durante el transcurso del estudio el número de participantes se redujo por distintas circunstancias a un total de 1.499 en la cohorte de la PA, sin ECV basal ni en el seguimiento.
Otros datos obtenidos fueron el índice de masa corporal, el tabaquismo, la ingesta de alcohol, las medicaciones, el nivel educacional, y la presencia de diabetes. Se evaluaron la incidencia de mortalidad y morbilidad y la asociación entre los cambios de la PA y la excreción de sodio. Los criterios de valoración incluyeron los eventos cardiovasculares fatales y no fatales de origen coronario, accidente cerebrovascular, insuficiencia ventricular izquierda fatal o no fatal, aneurisma aórtico, cor pulmonale y embolia pulmonar o arterial. La tasa de riesgo (HR, hazard ratio) ajustada multivariable expresa el riesgo en tercilos de excreción de sodio relativo al riesgo promedio en el total de la población estudiada.
Resultados
El tiempo de seguimiento promedio fue de 7,9 años en la cohorte de eventos fatales y no fatales. La mortalidad incluyó 84 muertes cardiovasculares y 135 de causa no cardiovascular. Entre los 3.681 participantes, la muerte por ECV disminuyó en función de los tercilos más elevados de la excreción de sodio/24 horas, con un valor de 50 muertes en el grupo con menor excreción de sodio (promedio 106 mmol), de 24 muertes en el grupo con excreción intermedia (promedio 165 mmol), y de 10 muertes en el grupo con la mayor excreción (promedio 250 mmol) (p< 0,01), con tasas de mortalidad del 4,1% (3,5%-4,7%), 1,9% (1,5%-2,3%), y 0,8% (0,5%-1,1%), respectivamente. El análisis ajustado multivariable indicó que esta asociación inversa permaneció significativa (p = 0,02), con una tasa de riesgo, en el tercilo más bajo, de 1,56 (1,02-2,36; p = 0,04).
El valor de la excreción basal de sodio no predijo la mortalidad total y tampoco los eventos cardiovasculares fatales o no fatales. En 2.096 pacientes con un tiempo de seguimiento de 6,5 años, el riesgo de hipertensión no aumentó en los tercilos superiores. La incidencia de hipertensión fue de 27,0% (HR 1,00, 0,87-1,16) en el grupo con excreción baja de sodio; de 26,6% (HR 1,02, 0,89-1,16) en el grupo con excreción media de sodio, y de 25,4% (HR 0,98, 0,86-1,12) en el grupo con la mayor excreción de sodio. En 1.499 participantes, seguidos durante 6,1 años, el aumento de la presión arterial sistólica fue de 0,37 mmHg/año (p< 0,001) pero no hubo cambios significativos en la excreción de sodio (-0,45 mmol/año, p = 0,15). El análisis ajustado multivariable indicó, sin embargo, una asociación entre un aumento de 100 mmol de la excreción de sodio y un aumento de 1,71 mmHg en la presión arterial sistólica (p< 0,001), sin modificación de la presión arterial diastólica.
Conclusión
Se observaron asociaciones significativas transversales y longitudinales entre la presión arterial sistólica y la excreción de sodio en toda la población incluida en el estudio. Los resultados de este estudio de cohorte basado en la población indicaron que los cambios temporales de la presión arterial sistólica, aunque no de la diastólica, se vinculan con cambios en la excreción urinaria de sodio. Esta asociación, sin embargo, no significó un riesgo mayor de hipertensión o de complicaciones cardiovasculares. La excreción de sodio más baja estuvo asociada a una mortalidad mayor de causa cardiovascular.
En conjunto, los hallazgos de este estudio no apoyan las recomendaciones que indican el beneficio de disminuir en forma general e indiscriminada la ingesta de sodio en la población, aunque no niegan los efectos hipotensores de una dieta reducida en sal en los pacientes hipertensos.
JAMA, 305 (17):1777-1785; 2011.
Editora Médica Digital, Octubre 2011
El índice de sensibilidad a la insulina de Matsuda-De Fronzo es más eficiente que el modelo de evaluación de la homeostasis (HOMA-IR) para predecir el riesgo de hipertensión.
Estudios trasversales y longitudinales han evaluado la relación entre la resistencia a la insulina y la hipertensión arterial, pero no han logrado aportar evidencias contundentes; ello se atribuye a la aplicación de diferentes índices de evaluación de la sensibilidad a la insulina. En este trabajo se comparó el poder predictivo de riesgo de hipertensión arterial de dos índices de sensibilidad a la insulina, el de Matsuda-De Fronzo (ISI-M) y el modelo de evaluación de la homeostasis (HOMA-IR).
Material y métodos
Se realizaron un estudio transversal y uno longitudinal. Se examinaron 1399 pobladores de las ciudades de Tanno y Sobetsu en Japón. Después de excluir aquéllos con tratamiento antihipertensivo, diabetes, dislipidemia, hipertensión sin tratar al ingreso o aumento de triglicéridos, el grupo se redujo a 740 a quienes se incluyó en el estudio transversal. El seguimiento longitudinal se extendió por 10 años durante los que se hicieron visitas bianuales con el objetivo de detectar nuevos casos de hipertensión, pero en este análisis solamente se incluyeron 607 personas (n = 254 varones y n = 353 mujeres; edad promedio 57,6 años), ya que el resto no cumplió con las visitas periódicas.
Las mediciones de la presión se realizaron con un esfigmomanómetro de mercurio siguiendo el protocolo establecido en cuanto a las condiciones previas a la toma, número de tomas, etc. Se definió como hipertensión un registro de presión sistólica ≥140 mmHg o una diastólica ≥ 90 mmHg, o ambas. A todos los pacientes se les realizó una prueba de tolerancia a la glucosa por vía oral (PTGO). También se analizó el perfil lipídico. El HOMA-IR se calculo con la ecuación: glucemia en ayunas (mmol/dl-1) x insulinemia en ayunas (mUI-1)/ 22,5. El ISI-M se estimó en base a los resultados de la PTGO: 10.000/ (G0 x I0 x Gmedia x Imedia)/1/2, donde G e I representan glucemia (mmol/dl-1) e insulinemia (mUI-1), respectivamente; y “0” y “media” indican valor en ayunas valor medio durante la PTGO, respectivamente.
Las correlaciones entre ambas variables se examinaron con el coeficiente de correlación de Pearson; las diferencias en los coeficientes de correlación entre HOMA-IR/presión e ISI-M/presión se analizaron con el método de Meng-Rosenthal-Rubin. Se consideraron estadísticamente significativos valores de p < 0,05.
Resultados
En análisis trasversal (n= 740) se halló una correlación entre los valores de la presión arterial sistólica y diastólica con el HOMA-IR y, también, con el ISI-M (p< 0,01 para las dos presiones y ambos índices). Pero los valores absolutos de los coeficientes de correlación mostraron que ésta era significativamente superior con el ISI-M (transformación z- de Fisher; z= 5,21 y 7,40 para la presión sistólica y diastólica, respectivamente). El análisis de regresión lineal múltiple ajustado por las variables edad, género, índice de masa corporal (IMC) y concentración sérica de triglicéridos puso en evidencia una débil asociación entre la presión sistólica y el ISI-M; pero esta relación no se presentó con el HOMA-IR.
Del análisis longitudinal de seguimiento de 10 años (n= 607) surgió que desarrollaron hipertensión 241 participantes (39,7%). Estos sujetos tenían mayor edad, valores superiores de IMC, presión arterial, colesterol-LDL, glucemia a loa 120 minutos poscarga y menor sensibilidad a la insulina indicada por HOMA-IR e ISI-M al ingresar al protocolo, comparados con los que no desarrollaron hipertensión. Se compararon las incidencias de hipertensión durante los 10 años en cada cuartilo de HOMA-IR sin que se observaran diferencias significativas. En contraste la incidencia de hipertensión resultó significativamente más alta en los cuartilos inferiores del ISI-M que en los superiores. El análisis de regresión logística múltiple se llevó a cabo con dos modelos, sin y con IMC. En el modelo sin IMC se observó una asociación significativa del ISI-M con el desarrollo de hipertensión (p= 0,029), y también de los triglicéridos y la presión sistólica; no así con el HOMA-IR. En el modelo al cual se incorporo el IMC la asociación fue significativa entre hipertensión y edad, concentración sérica de triglicéridos, la presión sistólica y el IMC, pero no para los índices de sensibilidad a la insulina. Se evaluaron, entonces, los efectos de la resistencia a la insulina en el riesgo de hipertensión en diferentes niveles de IMC y en dos grupos de edad. En las personas menores de 60 años de edad el Índice de riesgo relativo (IRR) de debutar con hipertensión resultó superior en aquellos con ISI-M más bajo (ISI-M por debajo de la mediana) comparados con aquellos incluidos en el grupo con el ISI-M más alto. Este resultado se reiteró en todos los tercilos de IMC.
Conclusión
En este estudio se observó que, en el análisis de sección cruzada, el ISI-M presentó una correlación más significativa con la presión arterial que la observada para el HOMA-IR. Además la incidencia acumulativa de hipertensión resultó superior en aquellos con ISI-M más bajo, lo cual señala que este índice tiene, en adultos menores de 60 años, un valor predictivo de riesgo de hipertensión arterial superior al del HOMA-IR, independiente del IMC. El HOMA-IR se calcula a partir de la glucemia e insulinemia en ayunas y básicamente representa la sensibilidad hepática a la insulina y posiblemente subestima la resistencia a al insulina a nivel muscular. El ISI-M incluye insulinemia y glucemia después de una carga oral de glucosa, estos parámetros dependen de la utilización hepática y muscular de glucosa. Los autores especulan que la resistencia no-hepática a la insulina podría ser el factor determinante del desarrollo de hipertensión, dado que este parámetro es independiente de la trigliceridemia, cifras de presión arterial e IMC.
Furugen M. Matsuda–DeFronzo insulin sensitivityindex is a better predictor than HOMA-IR of hypertension in Japanese: the Tanno–Sobetsu study. Journal of Human Hypertension, doi:10.1038/jhh.2011.23; 2011.
Editora Médica Digital, Septiembre 2011
La comparación de la cantidad de eventos cardiovasculares durante el tratamiento con clortalidona o con hidroclorotiazida, reveló que ambas resultan eficaces para disminuir la aparición de este tipo de episodios, aunque la clortalidona es superior.
En el tratamiento de la hipertensión con diuréticos tiazídicos, son controvertidas las opiniones respecto de la elección entre hidroclorotiazida (HDTZ) y clortalidona (CTD. El Dr. Dorsch y colegas del University of Michigan Health System, School of Public Health, College of Pharmacy and Medical School; University of Michigan; Estados Unidos, realizaron un estudio para comparar los efectos de la CTD y la HDTZ sobre la tasa de aparición de eventos cardiovasculares.
Los datos analizados fueron los obtenidos del Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), un estudio amplio de prevención cardiovascular primaria realizado por el National Heart, Lung, and Blood Institute, que permiten comparar directamente la HCTZ y la CTD porque la documentación para cada fármaco fue obtenida en cada visita de seguimiento. El criterio de valoración principal fue la evaluación de los eventos cardiovasculares entre pacientes tratados con HDCT o con CTD. El criterio de valoración secundario fue la comparación de los cambios de la presión arterial sistólica, el colesterol total, el colesterol asociado a LDL (C-LDL), el colesterol asociado a HDL (C-HDL), los triglicéridos, el potasio sérico, la glucemia y el ácido úrico de los pacientes tratados con alguna de las dos tiazidas.
Métodos
Los participantes del MRFIT fueron 12.866 hombres de 35-57 años, cuyo seguimiento comenzó en 1973, y que incluía diferentes facetas de intervención. El estudio actual, de cohorte retrospectivo observacional, se realizó con los datos obtenidos en la intervención para la hipertensión, que incluía una primera etapa con HDTZ o con CTD en dosis de 50 mg/día o 100 mg/día, con disminución del peso y del sodio, seguida de otras etapas con agregado de vasodilatadores antiadrenérgicos y después guanetidina.
La presión arterial diastólica objetivo era la menor entre un valor de 89 mmHg o un descenso de 10 mmHg respecto de la presión arterial diastólica promedio en esa visita, y el uso de HDTZ o CTD fue establecido en cada visita de seguimiento durante 7 años, por la entrevista con el propio paciente.
Anualmente se documentó el uso de uno de los dos diuréticos y los eventos cardiovasculares no fatales, que incluyeron infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cirugía coronaria, hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardíaca, angina de pecho, y enfermedad arterial periférica oclusiva, y se midieron las variables comprendidas en el criterio de valoración secundario del estudio.
La diferencia entre los grupos fue evaluada mediante el programa estadístico SAS.
Resultados
Del total de pacientes del MRFIT, 6.441 fueron tratados inicialmente con CTD (n = 2.392) o con HCTZ (n = 4.049), y se realizó un seguimiento durante seis años. El 75% de los pacientes que comenzaron con HCTZ y el 76% de los que comenzaron con CTD fueron cruzados de grupo de tratamiento al otro fármaco o al grupo sin fármaco. En conjunto, 46% de los pacientes estaban en el grupo con HCTZ, 32% en el grupo con CTD y 23% en el grupo sin fármaco, lo que correspondió a 33.614 años de exposición entre los 6.441 pacientes. No hubo diferencias significativas iniciales entre los grupos con respecto a las características demográficas, los factores de riesgo cardiovasculares y las variables metabólicas.
Los eventos cardiovasculares fueron significativamente menores en el grupo con CTD (tasa de riesgo [HR] ajustada 0,51; IC95%, 0,43-0,61; p< 0,0001) y en el grupo con HDTZ (HR 0,65; IC95%, 0,55-0,75, p< 0,0001) que en los pacientes que no recibían esos fármacos. Al comparar los dos grupos tratados con las tiazidas, la cohorte con CTD tuvo significativamente menor proporción de eventos cardiovasculares que el grupo con HDTZ (p = 0,0016). Los eventos individuales que contribuyeron más a esta diferencia fueron infarto de miocardio clínicamente manifiesto, el infarto de miocardio diagnosticado por el ECG, la cirugía coronaria, la angina de pecho y la enfermedad oclusiva arterial periférica.
En los modelos longitudinales, el grupo de pacientes con CTD también presentó menor presión arterial sistólica (p< 0,0001), valores más bajos de colesterol total (p< 0,0001), C-LDL (p< 0,0009), y potasio sérico (p< 0,0003) y mayor ácido úrico sérico (p< 0,0001) a través del tiempo que el grupo con HDTZ. No hubo diferencias entre los grupos en la glucemia ni en los valores de triglicéridos.
Discusión
El presente trabajo consistió en un análisis post hoc de un estudio de prevención primaria, hasta la fecha, según afirman los autores, el único que ha permitido una comparación directa de las acciones de la HDTZ y la CTD sobre los eventos cardiovasculares. Los resultados indicaron que la CTD fue más efectiva en la reducción de la aparición de eventos cardiovasculares que la HDTZ, y por lo tanto enfatiza el uso de la CTD como tiazida de elección en el tratamiento de la hipertensión. Aunque ambos fármacos pertenecen a la misma clase de diuréticos, la mayor efectividad de la CTD a las dosis estudiadas se puede atribuir a que es un agente antihipertensivo más potente, y que ese mayor descenso de la presión arterial contribuye a una mejor evolución. Otra explicación podría relacionarse con el perfil metabólico distinto obtenido con estos fármacos; el grupo con CTD presentó valores más bajos de LDL y glucemia que el grupo con HDTZ, y este factor contribuye a una mayor reducción de la aparición de eventos cardiovasculares, aunque se acompañe de menores niveles de potasio y mayores de ácido úrico. Otra razón del mayor efecto beneficioso de la CTD podría relacionarse a la diferencia en las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas entre la CTD y la HDTZ.
En conclusión, ambas tiazidas, la HDTZ y la CTD, reducen los eventos cardiovasculares en comparación con otros fármacos. A su vez, la CTD produce una mayor reducción de los eventos cardiovasculares que la HDTZ, sugiriendo que la CTD es el diurético tiazídico de elección en pacientes hipertensos con alto riesgo de eventos cardiovasculares.
Dorsch M y col. Chlorthalidone reduces cardiovascular events compared with hydrochlorothiazide: a retrospective cohort analysis. Hypertension, 57:689-694; 2011.
Editora Médica Digital, Agosto 2011
Hallazgos clínicos en pacientes con hipertensión arterial resistente clasificada por la presión arterial ambulatoria.
La hipertensión arterial resistente (HAR) se define por los valores de presión arterial (PA) de consultorio superiores a los indicados como normales, a pesar del tratamiento combinado de tres fármacos antihipertensivos en dosis máximas, uno de ellos un diurético, y está asociada a un mal pronóstico.
El monitoreo ambulatorio de la PA (MAPA) ha establecido que aproximadamente un tercio de los pacientes con sospecha de HAR tienen la PA de consultorio o hipertensión de guardapolvo blanco elevada, pero que en ellos la PA tiene valores normales con el MAPA. Estudios realizados en poblaciones pequeñas han indicado que una PA elevada en el MAPA indica mayor prevalencia de daño orgánico y mayor incidencia de eventos cardiovasculares.
El Dr. de la Sierra y colegas del Hospital Mutua Terrassa de la Universidad de Barcelona y otras instituciones de España, realizaron un estudio para estimar la prevalencia de HAR y evaluar las diferencias clínicas entre pacientes con HAR verdadera diagnosticada de acuerdo con el MAPA o con hipertensión de guardapolvo blanco, en una población más numerosa, con datos obtenidos en el Registro Español de MAPA.
Métodos
Del total de datos del Registro Español de MAPA, en diciembre de 2009 se identificaron 68.045 pacientes, de los que se tenía además información sobre los valores de la PA de consultorio, hallazgos clínicos, y datos detallados del tratamiento antihipertensivo. El 14,8% (10.052) cumplían con los criterios de diagnóstico de HAR (PA de consultorio ≥ 140 y/o 90 mm Hg, tratados con tres antihipertensivos, uno de ellos un diurético, o tratamiento con ≥ 4 antihipertensivos, independientemente de los valores de la PA de consultorio). Para este estudio se seleccionaron, en esta población, el 12,2% (8.295 pacientes) que tenía PA no controlada (PA de consultorio ≥140 y/o 90 mm Hg) y tratados con ≥ 3 antihipertensivos en dosis adecuadas.
La PA fue medida en consultorio y por MAPA, de acuerdo a las guías establecidas. En las consultas sobre la base de las entrevistas y exámenes clínicos, según las guías nacionales e internacionales, se obtuvieron los datos como edad, sexo, peso, altura, índice de masa corporal, duración de la hipertensión, factores de riesgo como tabaquismo y diabetes, medición de creatinina y perfil lipídico, evaluación de daños orgánicos por albuminuria e hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad cardiovascular –incluyendo enfermedad coronaria– insuficiencia cardíaca congestiva o accidente cerebrovascular, y se obtuvieron los datos referidos al tratamiento antihipertensivo, incluyendo clases y dosificación de los fármacos.
Resultados
Del total de 8.295 pacientes incluidos, 51,4% eran hombres, con edad promedio de 64,4±11,4 años. La duración promedio de la hipertensión era 11,1±8,6 años, con PA de consultorio promedio de 161±18/88±13 mm Hg y PA promedio por MAPA de 134±16/75±11 mmHg. Las características de los pacientes incluían obesidad en 49,5%, con un índice de masa corporal ≥ 30 kg/m2, tabaquismo actual en 13,1%, y diabetes mellitus tipo 2 en 32,3%. El 18,0% de los pacientes tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular, incluyendo 9,8% con enfermedad coronaria, 3,9% con insuficiencia cardíaca y 6,3% con accidente cerebrovascular.
Según los valores obtenidos en el MAPA, se diferenció un grupo de pacientes (62,5%) con PA de 24 horas ≥ 130/80 mm Hg, que fue diagnosticado como HAR verdadera, y otro grupo (37,5%) con PA de 24 horas por debajo de ese límite, que se diagnosticó como HAR de guardapolvo blanco.
Los pacientes con HAR verdadera tenían mayor número de factores de riesgo cardiovasculares, incluyendo tabaquismo, diabetes, hipertrofia ventricular izquierda, alteración de la función renal con microalbuminuria, y enfermedad cardiovascular previa.
El análisis del tratamiento antihipertensivo indicó que en ambos grupos el número medio de fármacos eran tres, aunque en el grupo con HAR verdadera la proporción de pacientes tratados con ≥ 4 fármacos era mayor. También este grupo recibía con mayor frecuencia bloqueantes del sistema renina angiotensina y α bloqueantes, y menos frecuentemente con bloqueantes cálcicos y β bloqueantes que el grupo con HAR de guardapolvo blanco (p< 0,001 para todas las comparaciones).
Los valores de PA, incluyendo los de consultorio, diurnos o nocturnos, fueron mayores en los pacientes con HAR verdadera, y las variaciones circadianas también presentaron diferencias (p< 0,001) entre los grupos, con mayor proporción de “risers” (no dippers extremos, con incremento de la PA nocturna) (22% versus 18%; p< 0,001) en base a variaciones de la PA sistólica o diastólica, en la HAR verdadera.
La aplicación de un modelo de regresión logística múltiple indicó que la HAR verdadera estaba asociada a una edad ligeramente menor, sexo masculino, mayor duración de la hipertensión, tabaquismo actual, diabetes, creatinina elevada enfermedad cardiovascular preexistente (p<0,05).
Discusión
Este estudio es el primero en evaluar la prevalencia de la HAR en una cohorte grande de pacientes y los resultados obtenidos reflejan con mayor precisión lo que ocurre en la práctica clínica habitual y confirman la incapacidad de lograr el descenso de la PA a los valores apropiados en una proporción significativa de pacientes hipertensos, a pesar de un tratamiento farmacológico adecuado con ≥ 3 fármacos combinados.
La HAR está presente en el 12% de la población hipertensa con tratamiento, pero con PA ambulatoria normal en más de un tercio de esa población.
Los autores insisten que la realización del MAPA en pacientes resistentes al tratamiento es necesaria, para poder diagnosticar y tratar adecuadamente la HAR verdadera y diferenciarla de la HAR de guardapolvo blanco, especialmente por su relación, aunque débil, con un peor perfil de riesgo.
De la Sierra y col. Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on the basis of ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension, 57:898-902; 2011.
Editora Médica Digital, Julio 2011
Predicción de la actividad antihipertensiva de la rostafuroxina por variantes genéticas relacionadas a la aducina y a la ouabaína.
Los estudios genéticos realizados durante los últimos veinte años no han podido contribuir a lograr manejo clínico más eficiente de la hipertensión arterial esencial, opinan expertos italianos liderados por la Dra Chiara Lanzani. La aplicación clínica de los hallazgos genéticos se ha visto obstaculizada por factores como la heterogeneidad genética, las interacciones biológicas- ambientales-epistáticas, y la complejidad de la fisiopatología de la hipertensión.
La Dra. Lanzani y colegas del Hospital San Rafael, Milán, y otras instituciones de Italia, Bélgica, Holanda y EE.UU., publicaron previamente un estudio en el cual, con datos obtenidos en seres humanos y en roedores, demostraron que variantes genéticas de la aducina y concentraciones elevadas de ouabaína, son dos factores desencadenantes de la hipertensión arterial, por modificación de los mecanismos de regulación del sodio, incluyendo excesiva activación del Src y fosforilación de la Na,K-ATPasa, y que a su vez estos factores son inhibidos por la rostafuroxina en forma selectiva, con normalización de la presión arterial.
En la práctica clínica la aplicación de estos hallazgos experimentales podría ser útil para clasificar a los pacientes en respondedores o no respondedores a la rostafuroxina, y saber si estas variantes genéticas pueden predecir selectivamente la respuesta a la rostafuroxina pero no a otros fármacos antihipertensivos que actúan por otros mecanismos. Las variantes genéticas de la aducina y los genes que codifican para la síntesis ouabaína juegan un papel importante en la transición de normotensión a hipertensión tanto en humanos como en roedores. Más aún, los humanos y animales con hipertensión desarrollan cambios estructurales que pueden enmascarar las relaciones genotipo-fenotipo que caracterizan en comienzo de la hipertensión. También se comprobó que un mes de lavado de los fármacos no era suficiente para eliminar el efecto del tratamiento previo.
Por estos motivos, los autores decidieron investigar en este estudio la relación entre variantes de genes que codifican enzimas para síntesis de ouabaína (lanosterol sintasa y 3β-hidroxi-δ-5-esteroide deshidrogenasa, y esteroide δ isomerasa), transporte de ouabaína (transportadores tipo MDR1/ABCB1 (ATP binding cassette) subfamilia B [MDR/TAP, miembro 1]) y actividad de la aducina (genes ADD1[aducina 1α] y ADD3), y las respuestas a fármacos antihipertensivos.
Este estudio controlado se realizó en pacientes recientemente diagnosticados y no tratados, y se administraron dos fármacos antihipertensivos de referencia, losartán, antagonista del receptor de angiotensina II, e hidroclorotiazida, bloqueante del cotransportador Na-Cl.
Métodos
Como antecedente a este estudio, existía una investigación previa, un estudio a doble ciego con cruzamiento, en pacientes recientemente diagnosticados y sin ningún tratamiento previo, o en pacientes previamente tratados pero luego de un período de lavado de un mes, y se comparó el efecto de la rostafuroxina sobre la hipertensión en pacientes con o sin las variantes genéticas en estudio.
En este estudio, se investigaron en forma controlada los efectos del tratamiento con dos fármacos de referencia, el losartán (50 mg/día durante 4 semanas) y la hidroclorotiazida (12,5 mg/día durante 4-8 semanas) sobre la presión arterial en pacientes con hipertensión moderada, asintomáticos, sin ningún tratamiento previo con o sin el perfil genético, y se determinó la presencia de las variables genéticas mencionadas. Luego de un período de preinclusión de 4 semanas sin medicación y con ingesta de 100-140 mEq de sodio y 50-70 mEq de potasio, se comenzó el tratamiento con uno de los dos fármacos.
Se analizó la diferencia entre la presión arterial en la última visita y la presión arterial basal. Se analizó el genotipo de los SNP (polimorfismo de nucleótido único) en DNA extraído de muestras de sangre.
Resultados
En la parte 1 del estudio se establecieron los vínculos entre las actividades controladas por variantes genéticas y el mecanismo hipertensivo antagonizado por la rostafuroxina. Se demostró que tanto las variantes mutantes de la α-aducina y el complejo ouabaína- Na-K-ATPasa pueden interactuar con el dominio Src-SH2, aumentando la actividad de Src y la fosforilación y actividad de la Na-K-ATPasa dependiente de Src La rostafuroxina interrumpe las interacciones entre el dominio Src-SH2 y la α aducina mutante o el complejo ouabaína- Na-K-ATPasa e impide la activación de Src y la fosoforilación de la Na-K-ATPasa, resultando en normalización de la presión arterial en las ratas hipertensas.
Los resultados de la parte 2 del estudio confirmaron los obtenidos en la parte 1 e indicaron que el perfil genético definido por las variables estudiadas pudo predecir el efecto antihipertensivo de la rostafuroxina (disminución de la presión arterial sistólica promedio corregida por placebo de 14 mm Hg) pero no el del losartán o la hidroclorotiazida.
Discusión
El estudio demuestra que las variantes de cinco genes previamente establecidos, que codifican para proteínas involucradas en los mecanismos moleculares de la hipertensión subyacentes a las interacciones de la α- aducina o de la ouabaína con la Src Na-K-ATPasa, pueden predecir la respuesta de la presión arterial sistólica a la rostafuroxina, que selectivamente inhibe esas interacciones, pero no la respuesta a losartán o hidroclorotiazida.
La magnitud del efecto antihipertensivo de la rostafuroxina fue el doble que el de los otros fármacos utilizados en el estudio. El 25% de los pacientes con hipertensión arterial esencial presentan las variables de la aducina o los cambios de las concentraciones de ouabaína evidenciados por los resultados y este perfil genético permitiría predecir que responderán al tratamiento con rostafuroxina.
Como los mecanismos que son inhibidos por la rostafuroxina son los que participan en la producción del daño orgánico en la hipertensión, este fármaco podría reducir el riesgo cardiovascular en forma independiente a la magnitud de su efecto hipotensor.
El desarrollo de fármacos que puedan inducir función normal en una variante proteica anormal o en un mecanismo molecular alterado permitiría trasladar estos efectos moleculares a una intervención terapéutica efectiva y segura. Este trabajo constituye un ejemplo de una estrategia terapéutica exitosa que se basa en aparear el mecanismo genético de la enfermedad con los mecanismos influenciados por el fármaco.
Lanzani C y col. Adducin- and ouabain-related gene variants predict the antihypertensive activity of rostafuroxin. Part 2: Clinical Studies. Sci Transl Med, 2 (59):59ra87; 2010.
Editora Médica Digital, Junio 2011
Comparación entre espironolactona y bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona.
La hipertensión arterial resistente (HAR) se define por la incapacidad de lograr un control apropiado de la presión arterial (PA) con el empleo de al menos tres fármacos, incluyendo un diurético, en dosis adecuadas, luego de haber descartado la hipertensión refractaria espuria por manguito inadecuado, PA elevada sólo en consultorio, o rigidez arterial.
El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) es un partícipe importante en la producción y mantenimiento de la hipertensión arterial. Más del 10% de los pacientes hipertensos tiene una relación aldosterona/renina elevada, sin presentar hiperaldosteronismo, y en ellos es difícil el control de la PA con los tratamientos habituales. La secreción inadecuada de aldosterona con relación a los niveles de renina se atribuye a un aumento de la actividad de la aldosterona sintasa. Estas modificaciones sugieren como opción terapéutica la inhibición de este sistema, para la cual existen diferentes fármacos como los inhibidores de la enzima convertidorta de angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores AT1 de angiotensina II (ARAT1) y la espironolactona como bloqueante de receptores de los mineralocorticoides.
Basados en la suposición de que los pacientes con HAR podrían tener hiperactivación del SRAA o mayores niveles de aldosterona con relación a la renina, la Dra. Álvarez-Álvarez y colegas de la Unidad de Hipertensión, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España, diseñaron un estudio con cruzamiento, prospectivo y abierto, con el objetivo de comparar la efectividad de dos posibilidades terapéuticas, un doble bloqueo del SRAA con IECA y ARAT1 en dosis más altas, o bloqueo con IECA o ARAT1 y una dosis baja de espironolactona en estos pacientes. Los objetivos secundarios fueron evaluar si existía una relación entre la actividad de renina plasmática (ARP) y la respuesta antihipertensiva a cualquiera de los dos tratamientos propuestos, y si la disminución de la PA con estos tratamientos era inversamente proporcional a la concentración sérica de potasio.
Métodos
El estudio fue realizado en 42 pacientes ambulatorios con HAR demostrada, en los se agregó al tratamiento previo con uno de los bloqueantes del SRAA el segundo bloqueante del SRAA (período de bloqueo doble), y luego de un período de lavado de un mes del segundo fármaco agregado se administró espironolactona (período de bloqueo simple + espirolactona).
Al comienzo del estudio se realizó un examen clínico completo, se midió la PA en consultorio, y se realizaron mediciones de lípidos, glucemia, electrolitos, creatinina, proteína C reactiva de alta sensibilidad, clearance de creatinina, concentración de aldosterona y ARP. Se realizaron electrocardiograma, ecocardiograma y monitoreo ambulatorio de la PA de 24 horas (MAPA). Se excluyeron los pacientes con hiperaldosteronismo primario.
Cada paciente recibió primero el tratamiento con ambos bloqueantes del SRAA durante 12 semanas y después del control de todas las variables estudiadas y de un intervalo de 4 semanas, el otro tipo de tratamiento con un solo bloqueante del SRAA y espironolactona durante 12 semanas más, período durante el cual se controlaron la PA y la kalemia a las 4, 8 y 12 semanas.
Resultados
El grupo de pacientes del estudio tenían en su mayoría función renal conservada pero alteraciones cardíacas y riesgo cardiovascular alto o muy alto.
El 50% eran hombres, con edad promedio de 66,8±8,8 años, en su mayoría con obesidad (IMC 31,8±3,9 kg/m2) principalmente abdominal (circunferencia de cintura 104,3±8,6 cm). Otras características incluían tabaquismo en 10,3%, ejercicio físico en 69,2%, antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular precoz en 17,9%, y antecedentes personales de enfermedad cardiovascular en 23,1%. El número promedio de fármacos antihipertensivos en el tratamiento previo al estudio fue de 4,1±0,8 (3-5), con 3 medicaciones en el 28,2%, 4 medicaciones en el 48,7% y con 5 medicaciones en el 23,1%.
Al comienzo la PA sistólica (PAS) fue de 158,4±15,3 mmHg y la PA diastólica (PAD) de 80,4±11,4 mmHg, en consultorio. La PA promedio por MAPA fue de 141,0±14,4/77,7±9,1 mmHg.
Después del primer período de tratamiento con doble bloqueo con IECA y BRA, la PAS de consultorio y por MAPA disminuyó significativamente (disminución de 12,9±19,2 mmHg y de 7,1±13,4 mmHg, respectivamente). La PAD de consultorio no se modificó pero hubo una reducción significativa de la PAD por MAPA (3,4±6,2 mmHg). No hubo cambios de las variables metabólicas, excepto una reducción de Apo B.
En el segundo período con inclusión de espironolactona, la PA de consultorio disminuyó 32,2±20,6/10,9±11,6 mmHg (p< 0,001). En la PA por MAPA la reducción fue de 20,8±14,6/8,8±7,3 mmHg (p< 0,001 para todas las reducciones de PA). Comparando la PA evaluada en consultorio o por MAPA al final de cada tipo de tratamiento, hubo diferencias significativas favorables para la espironolactona (p< 0,0001). En esta fase con bloqueo de los receptores de los mineralocorticoides, hubo cambios en las variables metabólicas y en la función renal, con niveles séricos de creatinina y potasio elevados y de sodio disminuido.
El control de la PA de consultorio fue alcanzado en el 25,6% de los pacientes en el período con doble bloqueo y en el 53,8% cuando recibían espironolactona. Respecto de la PA por MAPA, el doble bloqueo controló la PA en el 20,5% y el tratamiento con espironolactona en 56,4%.El potasio sérico fue un predictor inverso de baja potencia del efecto reductor de la PA de la espironolactona.
Conclusión
Los resultados indican claramente un efecto antihipertensivo mayor de la espironolactona a dosis de 25-50 mg/día en los pacientes con HAR y función renal normal que el doble bloqueo del SRAA con IECA o ARAT1, y apoyan su elección como cuarto o quinto fármaco en ellos.
Adicionalmente el estudio indica que en los pacientes con HAR en tratamiento con múltiples medicaciones, los niveles circulantes de aldosterona y renina, y el potasio sérico no son de utilidad clínica para predecir la respuesta antihipertensiva a ninguno de los esquemas terapéuticos utilizados.
Los autores sugieren que futuros estudios podrían dilucidar si ese efecto reductor de la PA más potente de la espironolactona se debe al bloqueo completo del receptor mineralocorticoide o a un efecto diurético y antiadrenérgico mayor que el bloqueo del SRAA.
Álvarez-Álvarez B y col. Management of resistant arterial hypertension: role of spironolactone versus double blockade of the renin–angiotensin–aldosterone system. J Hypertens, 28:2329–2335; 2010.
Editora Médica Digital, Mayo 2011
Nueva técnica de desnervación simpática renal con catéter para el tratamiento de la hipertensión resistente.
A pesar de la disponibilidad de fármacos antihipertensivos efectivos y otras medidas terapéuticas, casi la mitad de los pacientes hipertensos no logran obtener las cifras de presión arterial (PA) deseadas.
La activación de los nervios simpáticos renales contribuye al desarrollo de la hipertensión esencial, por mecanismos como la estimulación de secreción de renina, aumento de reabsorción tubular de sodio y reducción del flujo sanguíneo renal. La técnica que emplea el catéter endovascular permite la desnervación renal selectiva, reduciendo la actividad simpática y la liberación de renina. Con este enfoque se han logrado reducciones importantes de la PA, sin complicaciones relacionadas al procedimiento.
El Dr. Esler, del Baker IDI Heart and Diabetes Institute, en Australia, y los otros investigadores del estudio Simplicity HTN-2, de 24 instituciones de Australia, EE.UU., Alemania, Reino Unido, Francia, Latvia, Bélgica, Austria, Polonia, España, Suiza y Nueva Zelanda, informan los resultados del estudio, cuyo objetivo fue demostrar si la desnervación renal con catéter reduce la PA en forma segura en pacientes con hipertensión arterial resistente (HAR).
Métodos
El Simplicity HTN-2 fue un estudio internacional multicéntrico, prospectivo y aleatorizado, sobre la seguridad y efectividad de la desnervación renal en la HAR. Los pacientes incluidos, edades entre 18-85 años, tenían una PA sistólica basal ≥160 mmHg (≥150 mmHg en diabéticos tipo 2), a pesar de estar tratados con tres o más fármacos antihipertensivos.
Los sujetos fueron ubicados aleatoriamente en una relación 1:1 en un grupo de intervención con desnervación renal por catéter con el Symplicity Catheter System, basado en radiofrecuencia (RF) de baja potencia, agregada al tratamiento previo, y otro grupo control que solamente mantenía su tratamiento previo. En todos los pacientes se realizaron mediciones iniciales que incluyeron creatinina sérica, cistatina C, relación albúmina/creatinina urinaria, y PA ambulatoria durante 24 horas.
Los pacientes fueron examinados a los 1, 3 y 6 meses, evaluándose los eventos adversos y con mediciones de la PA de consultorio, creatinina sérica, cistatina C y relación albúmina/creatinina urinaria. Dos semanas antes de la visita del 6º mes, los participantes completaron sus registros diarios de la PA y de la adherencia a los fármacos. Al 6º mes se repitió el monitoreo de la PA, y se obtuvieron imágenes renales en el grupo de intervención, por ultrasonido dual, y si aparecía alguna anomalía significativa, se realizaba angiograma.
El criterio principal de valoración de la efectividad fue la diferencia entre los grupos de los cambios de las mediciones promedio de la PA sistólica en consultorio entre valor basal y el del 6º mes. Los criterios secundarios de valoración fueron la seguridad inmediata del procedimiento , la seguridad crónica (reducción >25% del filtrado glomerular o nueva estenosis > 60% a los 6 meses), un criterio de valoración cardiovascular compuesto (infarto de miocardio, muerte cardíaca súbita, comienzo de insuficiencia cardíaca, muerte por insuficiencia cardíaca progresiva, accidente cerebrovascular, procedimiento de revascularización aórtica o de miembro inferior, amputación de miembro inferior, muerte por enfermedad aórtica o arterial periférica, diálisis, muerte por insuficiencia renal, internación por emergencia hipertensiva no relacionada al cese del tratamiento farmacológico, o por fibrilación auricular), y mediciones adicionales de la reducción de la PA a los 6 meses, consistentes en una respuesta de la PA sistólica ≥ 10 mmHg, obtención de la PA deseada, cambio en las mediciones de la PA de 24 horas ambulatoria, y cambio de la PA domiciliaria.
Resultados
Entre junio 2009 y enero 2010, 106 pacientes fueron incluidos en el estudio y ubicados aleatoriamente en el grupo de intervención con desnervación renal (n = 52) o en el grupo control (n = 54). No hubo diferencias entre ambos grupos en edad, sexo, PA sistólica y diastólica, raza, comorbilidades y duración del tratamiento antihipertensivo previo. En el grupo de intervención los pacientes tenían una función renal basal menor, evaluada por el filtrado glomerular estimado (FGe), aunque las concentraciones de cistatina C basales eran similares entre los grupos.
El 94% (49) de los 52 pacientes del grupo de intervención y el 94% (51) del grupo control fueron evaluados para el criterio principal de valoración a los 6 meses. La PA de consultorio al inicio fue de 178/96 mmHg en el grupo de intervención y se redujo en 32/12±23/11 mmHg (p< 0,0001), mientras que en el grupo control no hubo modificación (basal 178/97 mmHg y cambio de 1/ mmHg). La diferencia de la PA entre los grupos a los 6 meses fue de 33/11 mmHg (p< 0,0001).
Al sexto mes, la PA en el 84% (41/49) de los pacientes del grupo de intervención había disminuido ≥ 10 mmHg, en comparación con el 35% (18 de 51 pacientes) en el grupo control (p< 0,0001).
No hubo complicaciones importantes relacionadas al procedimiento y la aparición de efectos adversos fue similar en ambos grupos.
La función renal, evaluada por FGe, creatinina sérica y cistatina C, no se modificó en ningún grupo después de 6 meses, respecto de la inicial.
Discusión
Este estudio afirman los responsables, al igual que otros anteriores, demuestra una reducción significativa de la PA con la desnervación renal realizada con catéter en pacientes con HAR a tratamientos farmacológicos combinados. Este resultado, manifiestan, se evidenció con los cambios de la PA de consultorio, PA domiciliaria, y monitoreo de la PA de 24 horas. Con la desnervación no hubo modificaciones en la función renal, lo que sugiere que los cambios hemodinámicos secundarios al procedimiento no producen efectos adversos renales.
La desnervación renal por este método, subrayan los especialistas, reduce selectivamente la actividad eferente simpática, el aumento del flujo renal y la disminución de la actividad de renina plasmática. Probablemente también participe como mecanismo la reducción de la contribución renal al flujo simpático central, entre otros. Concluyen que este nuevo tratamiento afirma la relevancia de los nervios renales en el mantenimiento de la PA elevada en pacientes con hipertensión, y que la técnica de desnervación renal con catéter es muy beneficiosa para el tratamiento de la HAR.
Symplicity HTN-2 Investigators. Renal sympathetic denervation in patients withtreatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN -2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet, 376 (9756): 1903-1909; 2010.
Editora Médica Digital, Abril 2011
Las estrategias terapéuticas que apunten al superóxido mitocondrial podrían ser beneficiosas no sólo para controlar la hipertensión sino también para otras patologías.
Dentro de las mitocondrias se forma normalmente superóxido (O·̄2) por reducción del oxígeno por electrones, y este proceso está aumentado en varias enfermedades como ateroesclerosis y las lesiones por isquemia/reperfusión, y en el envejecimiento. La mitocondria contiene una forma única de superóxidodismutasa (SOD), que contiene manganeso (SOD2), y resulta crítica en la protección de una producción excesiva de O·̄2.
La hipertensión ha sido asociada con aumento de la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) en la vasculatura, el riñón y en los centros nerviosos que regulan la presión arterial. La sobreproducción de ROS produce disminución de la biodisponibilidad de óxido nítrico (NO), altera la vasodilatación dependiente del endotelio e induce vasoconstricción. Entre otras, una fuente potencial de ROS en la hipertensión es la mitocondria. En la mitocondria la angiotensina II (Ang II) aumenta la producción de ROS, disminuye el potencial de membrana y reduce el control respiratorio, con aumento de la producción de O·̄2 y disminución de la biodisponiblidad del NO. Estas evidencias sugieren una participación importante de las ROS mitocondriales en la hipertensión.
La Dra. Dikalova y colegas de la Division of Cardiology, Emory University School of Medicine, Atlanta, EE.UU., estudiaron si la terapéutica antioxidante dirigida específicamente a la mitocondria resultaba efectiva en la prevención y el tratamiento de la hipertensión. Para ahondar más en el papel del O·̄2 mitocondrial sobre la disfunción endotelial y la hipertensión, examinaron los efectos de la desaparición o la sobreexpresión de la SOD2 mitocondrial en cultivos de células endoteliales y en ratones transgénicos con hipertensión inducida por Ang II.
Métodos
Los métodos in vitro incluyeron la producción del O·̄2 inducida por Ang II en cultivos de células endoteliales aórticas bovinas, aislamiento de mitocondrias, y medición del O·̄2, de la actividad de la NADPH oxidasa y del NO celulares. Los estudios in vivo se realizaron en ratones transgénicos (C57Bl/6 o ratón transgénico para SOD2 humana) con hipertensión inducida por Ang II o por DOCA (acetato de desoxicorticosterona)-sal.
Para evaluar el efecto de antioxidantes los autores desarrollaron un nuevo agente símil SOD con actividad específica en la mitocondria denominado mitoTEMPO[Pie de página].
Resultados
En las células endoteliales cultivadas la Ang II aumentó la producción de ROS mitocondriales y alteró la respiración mitocondrial. El tratamiento con mitoTEMPO disminuyó el O·̄2 mitocondrial, inhibió el O·̄2 celular total, redujo la actividad de la NADPH oxidasa, y restableció el nivel de NO biodisponible. Estos efectos fueron reproducidos por la sobreexpresión de la SOD2 mitocondrial. Por el contrario la depleción de SOD2 con un pequeño ARN de interferencia ARN interferente pequeño aumentó el O·̄2 basal y el inducido por la estimulación celular con Ang II.
Los experimentos in vivo en los ratones transgénicos indicaron que el tratamiento con mitoTEMPO atenuó la hipertensión inducida por Ang II en forma dosis dependiente cuando se administró al comienzo de la infusión de Ang II. Cuando fue administrado en el período de hipertensión por infusión de Ang II ya establecida, el tratamiento disminuyó la presión arterial en 30 mm Hg, mientras que una dosis similar del antioxidante TEMPOL[Pie de página] no fue efectiva. Además el tratamiento mejoró la función endotelial.
En los animales del modelo de hipertensión por DOCA-sal el mitoTEMPO también disminuyó la presión arterial. En ambos modelos la administración de mitoTEMPO disminuyó el O·̄2 vascular, aumentó la producción de NO y mejoró la relajación dependiente de endotelio.
Los resultados obtenidos con la administración de microTEMPO sugieren sugerían que la reducción de ROS mitocondriales mejora la función endotelial y la hipertensión. Para confirmar estas afirmaciones por medios no farmacológicos, se investigó la producción de O·̄2 vascular y el desarrollo de hipertensión en ratones transgénicos que sobreexpresan la SOD2 mitocondrial, con el doble de actividad de SOD2. En ellos la hipertensión inducida por Ang II y el estrés oxidativo vascular, estaban atenuados en forma similar a los ratones tratados con mitoTEMPO.
Discusión
Este estudio evidencia por primera vez que la captación de O·̄2 mitocondrial mejora la función endotelial y reduce la hipertensión. Los resultados indicaron que el tratamiento con un agente antioxidante símil SOD con actividad específica en la mitocondria como el mitoTEMPO o la sobreexpresión de SOD2 inhibieron el estrés oxidativo y previnieron el descenso del NO endotelial causado por la Ang II tanto en células endoteliales cultivadas como en el ratón intacto. Más aún, el tratamiento de los ratones hipertensos con mitoTEMPO después del comienzo de la hipertensión inducida por Ang II o por DOCA sal redujo significativamente la presión arterial y mejoró sustancialmente la vasodilatación dependiente de endotelio. El análisis de la sobreexpresión de SOD2 en los animales transgénicos confirmó la importante participación del O·̄2 en la función endotelial y en la hipertensión.
Estudios previos indican que existiría una interacción entre el O·̄2 mitocondrial y el derivado de la NADPH oxidasa, que constituye un círculo vicioso en el cual la NADPH oxidasa aumenta las ROS mitocondriales, que posteriormente activan la NADPH oxidasa citoplasmática y aumentan la producción de O·̄2 celular, disminuyendo la biodisponibilidad de NO y la sintasa de NO endotelial desacoplada. Los resultados presentes indican que los antioxidantes con actividad específica en la mitocondria, al reducir el O·̄2 mitocondrial, pueden interrumpir este círculo vicioso.
Dado que la actividad beneficiosa del mitoTEMPOL fue hallada con dosis 1000 veces menores que las informadas como efectivas con el TEMPOL2, se confirma el papel crítico de la mitocondria en la hipertensión y en la disfunción endotelial, y se demuestra la factibilidad del uso de dosis bajas de antioxidantes con acción a nivel mitocondrial, lo que podría limitar los efectos adversos observados con otros agentes.
Se concluye que estos estudios muestran que las ROS mitocondriales son importantes para el desarrollo de hipertensión y que las estrategias antioxidantes dirigidas específicamente a este organoide podrían tener un beneficio terapéutico en la hipertensión y en otras enfermedades.
Dikalova AE y col. Therapeutic Targeting of Mitochondrial Superoxide in Hypertension. Circ Res. 107:106-116; 2010.
Editora Médica Digital, Marzo 2011
La combinación de hipertensión y obesidad en la infancia predice un mayor nivel de factores de riesgo cardiovascular en el adulto joven.
La obesidad y la hipertensión son prevalentes en la infancia y en la adolescencia, y en los adultos son causas muy importantes de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Se ha comprobado que tanto el índice de masa corporal (IMC) como la presión arterial (PA) sistólica son predictores de niveles adversos de factores de riesgo cardiovascular en la adultez, cuando se consideran en forma separada; sin embargo, los estudios que han comparado los efectos independientes del sobrepeso y la PA durante la adolescencia en el mismo análisis multivariable, han tenido resultados contradictorios. Hay pocos estudios que hayan relacionado el IMC o la PA con otros factores de riesgo cardiovascular o el síndrome metabólico en la adultez, y la influencia independiente de cada uno sobre el riesgo cardiovascular no está aún bien definida.
La Dra. Rademacher y colegas del Department of Pediatrics, University of Rochester y de otras instituciones de EE.UU. y Noruega, realizaron un estudio longitudinal sobre obesidad, resistencia a la insulina y riesgo cardiovascular con el objetivo de determinar la influencia independiente del IMC y de la PA sistólica (PAS) y diastólica (PAD), en un grupo de adolescentes (edad promedio 13 años), no sólo sobre factores asociados al riesgo cardiovascular (PAS, IMC, colesterol [C], C-HDL, C-LDL y triglicéridos), sino también sobre la resistencia a la insulina (insulina en ayunas, glucemia en ayunas y medición de la resistencia a la insulina por clamp euglicémico hiperinsulinémico) al alcanzar la adultez joven, con edad promedio de 24 años.
Métodos
Los participantes fueron reclutados de dos estudios longitudinales que comenzaron en la infancia. La primera cohorte se reclutó entre los niños participantes de un estudio de detección de PA (The Sodium-Potassium Blood Pressure Trial in Children - NAKS) durante 4 años, realizado para estudiar el efecto del suplemento de potasio o de la restricción de sodio sobre la PA, con edad promedio 13 años (11-15), seleccionando a los que estaban por encima del percentilo 85, luego de dos mediciones separadas de PA (n = 156), y que fueron reexaminados 9 años después. La segunda cohorte fue reclutada de un estudio centrado en la insulinorresistencia (n = 186), con iguales edades promedio de obtención de datos.
Se midieron sensibilidad a la insulina, glucemia, insulinemia, C total, C-HDL, C-LDL y triglicéridos basales a los 13 años y en el seguimiento a los 24 años.
Se aplicaron modelos de regresión usando la PA y el IMC de la infancia para predecir los factores de riesgo cardiovascular como adulto joven.
Resultados
Del total de 324 participantes, 52% eran varones, y 87% eran blancos (el resto de raza negra o latinos). Al inicio del estudio 41% tenían sobrepeso u obesidad, y los varones tenían significativamente menor IMC y PAD, mayor glucemia en ayunas y mayor sensibilidad a la insulina que las mujeres. A los 24 años, el 57% tenían sobrepeso u obesidad, y los hombres exhibían riesgo cardiovascular significativamente mayor, con aumento de PAS y PAD, C total, C-LDL, triglicéridos y glucemia, y menor sensibilidad a la insulina que las mujeres. Hubo también diferencias étnicas.
Las modificaciones de los datos clínicos y de laboratorio también fueron analizadas dividiendo a los sujetos en tres categorías: delgados, con sobrepeso y obesos. A las dos edades, las PAS y PAD, el IMC, el C total, la circunferencia de cintura (CC) y la insulinemia disminuyeron significativamente en los sujetos delgados (n = 131); la PAD, el IMC el C total, C-LDL y CC aumentaron significativamente en el sobrepeso (n = 30), y en los obesos la PAD, el IMC, colesterol, glucemia y CC aumentaron mientras que C-HDL disminuyó significativamente.
La PAS y el IMC estuvieron correlacionados significativamente en ambas edades.
En el análisis univariado, el IMC en la infancia predijo la PA, la lipemia, la glucemia, la insulinemia y la insulinorresistencia en el adulto joven, y la PA de la infancia predijo la PA, la lipemia y la glucemia en el adulto joven.
En el modelo de regresión multivariable, ajustado por edad, sexo y raza, que incluía cambios del IMC y de la PA entre los 13 a los 24 años, el IMC predijo todos los factores de riesgo en el adulto joven, excepto la PA y la glucemia. La PAS basal predijo la PA, el colesterol, los triglicéridos y la glucemia mientras que la PAD predijo la PA, el IMC y la glucemia del adulto joven.
El puntaje de riesgo aumentó progresivamente desde el grupo con bajo cociente IMC/PAS al grupo con cociente IMC/PAS elevado, sin evidencia de interacción.
La regresión logística fue aplicada para determinar si la PAS o la PAD y el IMC son predictores del desarrollo del síndrome metabólico en la edad de adulto joven. El síndrome metabólico fue diagnosticado en 53 adultos jóvenes participantes, con las siguientes frecuencias de cinco variables: bajo C-HDL (94%); CC alta (83%); triglicéridos elevados (72%) hiperglucemia (62%) y PA elevada (17%). Con análisis de regresión se comprobó que el IMC basal, pero no la PAS ni la PAD, predijo significativamente el desarrollo de síndrome metabólico.
Conclusiones
Los resultados del estudio demuestran que la PA y el IMC actúan independientemente en la infancia para influenciar sobre los factores de riesgo futuros, y que la combinación de PA e IMC elevados en la infancia, tiene un efecto aditivo en la predicción de niveles mayores de riesgo cardiovascular en los adultos jóvenes. Se destaca que el estudio muestra además que la predicción de los factores de riesgo cardiovascular a futuros calculados sobre la base de la PA elevada en la infancia difiere entre hombres y mujeres.
Los autores concluyen que se debe enfatizar el tratamiento de la hipertensión en niños obesos y con sobrepeso, además del tratamiento para la reducción de peso.
Rademacher ER y col. Relation of blood pressure and body mass index during childhood to cardiovascular risk factor levels in young adults. J Hypertens, 27 (9): 1766-1774; 2009.
Editora Médica Digital, Febrero 2011
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